與所有新降糖藥物相比，二甲雙胍是否仍作為第一選擇？

　　近期JAMAInternMed發(fā)表一項觀察性隊列研究，目的旨在探討起始口服降糖藥物治療的選擇對后續(xù)強化治療的影響。

　　該試驗納入15516例未接受任何治療的糖尿病患者，起始給予二甲雙胍、磺脲類（SU）、噻唑烷二酮（TZD）或二肽基肽酶4-inihibitor（DPP4）抑制劑治療。

　　主要觀察結(jié)果是起始治療至后續(xù)強化治療所需要的時間，強化治療定義為需加用其它類型的口服降糖藥物治療。

　　次要觀察指標為復(fù)合心血管事件（包括冠心病、充血性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、缺血性中風、急性心肌梗死或冠狀動脈血運重建）、單純充血性心衰、低血糖急診或住院以及任何其它糖尿病相關(guān)的急診處理的時間間隔。

　　二甲雙胍依然是首選

　　在所有受試者中，58%患者起始使用二甲雙胍治療，另外分別有23%、6%及13%的患者起始使用SU、TZD和DPP4抑制劑治療。隨訪時間略超過1年，在此期間，各組起始治療至后續(xù)強化治療的時間間隔明顯存在差異。

　　經(jīng)多變量分析后結(jié)果顯示，起始使用二甲雙胍組有25%的患者需要加用第二種口服藥物，而起始使用SU、TZD和DPP4抑制劑組中分別有37%、40%和36%的患者需要加用第二種口服藥物。

　　此外，與二甲雙胍組相比，使用SU、TZD和DPP4抑制劑組強化治療的風險分別增加了68%、61%和62%。并且，使用SU組的復(fù)合心血管事件、充血性心衰和低血糖的風險也增加。

　　二甲雙胍能否降低死亡率？

　　而DiabetesObesMetab發(fā)表的一項回顧性研究中，研究人員通過英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)納入2000至2012間起始使用二甲雙胍或SU類單藥治療的糖尿病患者，治療時間至少持續(xù)180天。并根據(jù)患者年齡、性別、癌癥史以及吸煙狀況進行匹配，納入非糖尿病個體進行對照。隨訪5.5年，比較兩組個體隨后的死亡率。

　　起始使用二甲雙胍治療與SU治療相比，同時糖尿病組與相匹配的非糖尿病對照組相比。通過多變量分析比較生存時間，協(xié)變量包括年齡、性別、Charlson合并癥指數(shù)、吸煙狀況以及既往使用降壓、降脂藥物和抗血小板治療情況。

　　與無糖尿病人群相比，使用二甲雙胍治療的糖尿病患者生存時間更長

　　該研究分別納入78241例起始使用二甲雙胍治療和12222例起始使用SU治療的糖尿病患者，并匹配相同數(shù)量的非糖尿病者進行對照。

　　基線時，使用二甲雙胍治療組較SU組年齡更小且體重更重（BMI：32.4vs27.1kg/m2），兩組HbA1c基線水平均較高，但SU組較二甲雙胍組更高（9.2%vs8.6%）。

　　使用二甲雙胍組較SU組粗死亡率明顯降低（14.4vs50.9/1000/年）。校正多變量后，SU組生存時間較二甲雙胍組低38%。所有的亞組分析結(jié)果均支持二甲雙胍優(yōu)于SU，且差異具有統(tǒng)計學意義。

　　最令人驚訝的結(jié)果是相匹配的無糖尿病對照組較二甲雙胍組生存時間低15%。這一結(jié)果也與其它各亞組分析結(jié)果一致，幾乎所有差異都具有統(tǒng)計學意義，并且在高危合并癥的患者中尤為明顯。此外，在調(diào)整心血管預(yù)防用藥因素后，總的結(jié)果并不受影響。

　　分析和結(jié)論

　　隨機對照試驗是科學研究的重要方法，但它不能解釋一種藥物優(yōu)于另一種藥物的所有相關(guān)問題。而藥物注冊試驗的時間太短，難以確定對臨床結(jié)果的中期影響。

　　盡管降糖藥物目前需要更長的試驗證明對心血管的有效性和安全性，但這類研究可能由于對混雜因素控制過于嚴格，不能真實地反映新藥在臨床中的應(yīng)用。

　　因此，需要利用電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中豐富的數(shù)據(jù)資源進行藥物療效的比較研究。但是，這些研究必須精心設(shè)計才有參考意義，而上述兩篇文章便是很好的例子。

　　Berkowitz和他的同事們將四類降糖藥進行頭對頭比較，這種比較若進行隨機試驗則花費巨大。起始治療至需強化治療的時間與ADOPT試驗中所采取的方法一致，但有兩類藥物ADOPT試驗中沒有。由于隨訪時間太短，導(dǎo)致次要結(jié)局較少。但結(jié)果仍顯示二甲雙胍明顯優(yōu)于SU、TZD和DPP-4抑制劑。

　　分析的主要不足之處是不能參考HbA1c值?；€HbA1c水平較低是預(yù)測血糖達標及維持的重要因素。如果各組HbA1c的基線水平差異很大，將影響后續(xù)需強化治療的時間間隔。

　　如患者起始使用新藥DPP4抑制劑可能是基線水平血糖控制較差，這是由于用藥指征造成混雜因素的經(jīng)典案例。而二甲雙胍和其他藥物之間的差異也非常明顯，雖然校正基線HbA1c水平可以減少對結(jié)果的影響，但不能完全消除。

　　起始治療至需強化治療的時間間隔是評價糖尿病結(jié)局常用方法的一種，死亡率作一般為流行病學分析的觀察終點。而在這項研究中創(chuàng)新使用此方法（可能永遠不會作為臨床試驗的一部分），即匹配未用此藥物的隊列作為對照組。

　　相對于SU，二甲雙胍的保護作用不足為奇，因為，此前在UKPDS的流行病學分析中已經(jīng)報導(dǎo)過。SU組與其匹配的對照組的比較結(jié)果也在意料之中，因為既往研究結(jié)果顯示糖尿病患者的死亡率約為非糖尿病者的兩倍。

　　最有意義的發(fā)現(xiàn)是，與未使用二甲雙胍的非糖尿病者相比，二甲雙胍表現(xiàn)出明顯的保護作用。

　　二甲雙胍使糖尿病患者獲益，推測它對無糖尿病人群也有益處。然而，最近一項關(guān)于非糖尿病人群的隨機對照試驗結(jié)果顯示，隨訪18個月期間，使用二甲雙胍組與安慰劑組二者頸動脈遠端內(nèi)中膜厚度的進展之間沒有顯著性差異。但這一終點并不能確定二甲雙胍在非糖尿病人群死亡率方面是否獲益。

　　二甲雙胍能否降低死亡率或許一個長期的隨機對照試驗不能給出明確答案，以及那些關(guān)于優(yōu)先選擇何種降糖藥物的頭對頭研究也不能回答，因為可供選擇的治療越來越多。盡管如此，我們還是可以從這些精心設(shè)計的療效對比性研究中收獲很多。