2009年11月4-6日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第13次全國(guó)會(huì)議在鄭州召開，專家學(xué)者們匯聚一堂，交流糖尿病領(lǐng)域最新進(jìn)展。會(huì)議期間，衛(wèi)生部北京中日友好醫(yī)院楊文英教授、北京大學(xué)第一醫(yī)院高妍教授分別解析了最新2型糖尿病治療指南和ADVANCE最新亞組分析結(jié)果，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院鄒大進(jìn)教授和北京大學(xué)人民醫(yī)院孫寧玲教授則就2型糖尿病的多因素管理及降壓治療策略做了專題報(bào)告?，F(xiàn)擷取其部分報(bào)告內(nèi)容，以饗讀者。

　　最新指南解讀個(gè)體化目標(biāo)設(shè)定與安全達(dá)標(biāo)很重要

　　楊教授指出，指南制定需要考慮循證證據(jù)和本土特點(diǎn)。就前者而言，近年來(lái)發(fā)布的多項(xiàng)大規(guī)模研究（如UKPDS、ACCORD、VADT、ADVANCE）提供了較豐富的證據(jù)。但這些研究也引發(fā)了強(qiáng)化降糖之爭(zhēng)。強(qiáng)化降糖到底有益嗎？2009年8月最新發(fā)布的納入上述4項(xiàng)研究的CONTROL薈萃分析顯示，嚴(yán)格控糖可減少大血管事件。而且，今年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）大會(huì)上公布的ACCORD、ADVANCE最新分析均證實(shí)，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平與大血管風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。這說(shuō)明嚴(yán)格降糖并沒(méi)有錯(cuò)，臨床更須關(guān)注的是治療時(shí)機(jī)、目標(biāo)、方案選擇等。

　　時(shí)機(jī)——早期降糖達(dá)標(biāo)，獲益更多

　　長(zhǎng)達(dá)30年隨訪的UKPDS顯示，新診斷2型糖尿病患者接受強(qiáng)化治療（磺脲類/胰島素），大血管和微血管事件均顯著降低。VADT研究最新分析也顯示，病程短于15年者降糖獲益更多。由此可見(jiàn)，早期降糖達(dá)標(biāo)是提高患者獲益的重要策略。

　　目標(biāo)——關(guān)注安全性，個(gè)體化設(shè)定

　　在ACCORD及VADT研究提示嚴(yán)重低血糖危害后，人們更加關(guān)注降糖安全性，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化設(shè)定目標(biāo)值的重要性。如2009年ADA/ACCF/AHA聯(lián)合聲明指出：對(duì)病程短、預(yù)期壽命長(zhǎng)且未合并嚴(yán)重心血管疾病的患者，應(yīng)設(shè)定比7%更低的目標(biāo)；對(duì)有嚴(yán)重低血糖發(fā)作史，預(yù)期壽命短，合并進(jìn)展性心血管、微血管并發(fā)癥或多種其他疾病，長(zhǎng)病程的患者，HbA1c目標(biāo)值應(yīng)適當(dāng)放寬。IDF2009指南更新也指出，胰島素治療者的血糖目標(biāo)值應(yīng)略高（HbA1c<7%），生活方式干預(yù)者的血糖目標(biāo)值應(yīng)略低（HbA1c<6%），同時(shí)應(yīng)基于治療方案適時(shí)改變目標(biāo)值。

　　方案選擇——安全、有效、達(dá)標(biāo)

　　隨著ADVANCE研究結(jié)果的發(fā)布及循證證據(jù)的積累，2008ADA/EASD共識(shí)、NICE指南及2009南非指南均將磺脲類藥物的治療地位提至一線、核心位置，且特別提到1日1次使用的長(zhǎng)效磺脲類藥物是很好的選擇。

　　分析磺脲類藥物被推薦為核心治療的原因可見(jiàn)，首先其降糖療效好（HbA1c降幅可達(dá)1.0%~2.0%），其次安全性久經(jīng)考驗(yàn)，尤其是第二代磺脲類藥物（如格列齊特緩釋片，商品名達(dá)美康緩釋片）的低血糖風(fēng)險(xiǎn)大為降低，最后性價(jià)比高和使用方便也是重要因素。正如ADVANCE研究所示，以達(dá)美康緩釋片為基礎(chǔ)的強(qiáng)化治療可長(zhǎng)達(dá)5年有效降糖達(dá)標(biāo)，且不增加體重，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。CONTROL薈萃分析也顯示，與其他方案相比，只有該方案可減少全因死亡和心血管死亡（圖1）。因此，基于長(zhǎng)期肯定的療效和安全性，以達(dá)美康緩釋片為代表的磺脲類藥物在眾多指南中被作為一線治療藥物推薦。

　　ADVANCE解析不同亞組人群中實(shí)現(xiàn)安全有效降糖

　　IDF大會(huì)上，ADVANCE研究亞組數(shù)據(jù)更新。高教授指出其結(jié)果顯示以達(dá)美康緩釋片為基礎(chǔ)的降糖策略具有較廣泛的人群適應(yīng)性。而具體分析該研究獲成功的原因，藥物選擇與方案制定均是重要因素。

　　不同亞組人群廣泛獲益

　　有效降糖分析顯示，無(wú)論何時(shí)干預(yù)（圖2），基線血糖水平如何（HbA1c為7%~8%、8%~9%、9%~10%或>10%），是否肥胖（BMI為<25、25~30或>30kg/m2），年齡大小（65~75或>75歲），病程長(zhǎng)短（<5、5~10或>10年），以達(dá)美康緩釋片為基礎(chǔ)的降糖策略均可有效降糖。

　　老年患者低血糖發(fā)生率也很低ADVANCE研究已顯示，強(qiáng)化組與標(biāo)準(zhǔn)組相比低血糖風(fēng)險(xiǎn)僅輕度增加（2.7%對(duì)1.5%，HR=1.88）。而最新亞組分析進(jìn)一步證實(shí)，即使對(duì)老年患者，強(qiáng)化組低血糖風(fēng)險(xiǎn)也很低（表）。

　　體重增加主要為TZD和胰島素治療人群對(duì)不同藥物治療亞組患者體重的分析顯示，達(dá)美康緩釋片單藥治療組及聯(lián)合二甲雙胍治療組患者體重未增加，體重增加的患者主要存在于接受噻唑烷二酮（TZD）類藥物和胰島素治療的人群。

　　探ADVANCE成功原因

　　ADVANCE研究及其陸續(xù)發(fā)布的亞組分析結(jié)果均顯示，以達(dá)美康緩釋片為基礎(chǔ)的降糖策略能長(zhǎng)期平穩(wěn)控制HbA1c，低血糖發(fā)生率極低且不增加體重，還可減少血管并發(fā)癥。究其原因，與研究中所用的平穩(wěn)漸進(jìn)降糖策略和達(dá)美康緩釋片的藥物特點(diǎn)均相關(guān)。

　　緩釋劑型確保24小時(shí)平穩(wěn)降糖達(dá)美康緩釋片采用了創(chuàng)新的緩釋劑型，其活性成分釋放符合人體24小時(shí)血糖晝夜變化譜，尤其是日間血藥濃度較高，從而有效控制三餐血糖。

　　抗氧化應(yīng)激特性保護(hù)β細(xì)胞，確保長(zhǎng)期有效控制血糖研究顯示，達(dá)美康緩釋片可減少人胰島β細(xì)胞凋亡，且其作用是格列本脲的3倍，因此顯示出與格列本脲相比顯著延遲起始胰島素治療時(shí)間的作用，可長(zhǎng)達(dá)14.5年有效控糖。

　　高可逆性結(jié)合呈血糖依賴性促胰島素釋放，且保障安全性達(dá)美康緩釋片的降糖作用有血糖依賴性，并與胰腺磺脲類受體高度可逆結(jié)合。一旦血糖接近正常，達(dá)美康緩釋片便與磺脲類受體解離，不再促進(jìn)胰島素分泌，避免過(guò)度刺激β細(xì)胞，從而減少低血糖和體重增加。

　　高選擇性作用于胰腺受體，有利于心臟保護(hù)磺脲類受體不僅分布在胰腺，還分布在心臟。達(dá)美康緩釋片可高選擇性地作用于胰腺SUR1受體，有利于心臟保護(hù)。Danish研究提示，達(dá)美康緩釋片具有減少心肌梗死的患者總死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。

　　多因素管理強(qiáng)化降糖降壓更多血管獲益

　　糖尿病并發(fā)癥包括微血管和大血管病變。鄒教授指出，與微血管事件相比，大血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，降糖治療可顯著減少微血管事件，大血管獲益還有待長(zhǎng)期觀察。但ADVANCE研究已證實(shí)，強(qiáng)化降壓有顯著大血管益處：與安慰劑相比，培哚普利-吲達(dá)帕胺治療可顯著降低全因死亡率（降幅為14%）和心血管死亡率（降幅為18%）。而回顧眾多研究顯示，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）雖能降壓但不能降低大血管風(fēng)險(xiǎn)。而且，當(dāng)聯(lián)合強(qiáng)化降糖降壓后，患者獲益進(jìn)一步提高。ADVANCE聯(lián)合降糖降壓分析即顯示，培哚普利-吲達(dá)帕胺與達(dá)美康緩釋片聯(lián)用可使全因死亡率顯著降低18%，心血管死亡率降低24%。相比之下，其他降壓藥與其他磺脲類藥物常規(guī)治療僅能使心血管死亡率降低11%。

　　選擇有循證證據(jù)證實(shí)的有效降低大血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降壓藥物對(duì)2型糖尿病患者十分重要。孫教授分析了多項(xiàng)研究證據(jù)，指出對(duì)于利尿劑的選擇，吲達(dá)帕胺緩釋片不同于其他噻嗪類利尿劑，可單獨(dú)用于高血壓治療且小劑量使用安全有效。而對(duì)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的選擇，在擁有用于糖尿病患者證據(jù)的ACEI（貝那普利、福辛普利、雷米普利和培哚普利）中，培哚普利在不同血壓和疾病狀態(tài)下糖尿病患者中都獲得了一致的陽(yáng)性結(jié)果。同時(shí)，培哚普利-吲達(dá)帕胺是唯一在2型糖尿病患者中獲得大型循證證據(jù)的聯(lián)合降壓方案。

　　總之，改善2型糖尿病患者長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸，須多因素干預(yù)，如降壓、調(diào)脂、抗栓等，現(xiàn)有證據(jù)提示，培哚普利-吲達(dá)帕胺強(qiáng)化降壓與達(dá)美康緩釋片強(qiáng)化降糖聯(lián)用，可使患者獲得更多血管益處，尤其是減少心血管死亡。（小山整理）