一、二甲雙胍的歷史

　　受中華民族悠久歷史和傳統(tǒng)文化的影響，許多國(guó)人都偏好「沒(méi)有任何毒副作用」的「天然中草藥」，而特別排斥通過(guò)「化學(xué)合成」的所謂「西藥」。二甲雙胍在中國(guó)同樣也遭遇到類(lèi)似情形，所以在臨床工作中我常對(duì)病人這樣解釋?zhuān)骸付纂p胍雖是化藥，但它的發(fā)現(xiàn)也來(lái)源于天然植物，并且通過(guò)科學(xué)加工，提高了療效、去除了毒性?！?/p>

　　這并非信口開(kāi)河，早在中世紀(jì)，就有「民間偏方」在歐洲大陸流傳：一種名叫「山羊豆」的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿癥狀。但直到上世紀(jì)初，隨著科學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展，人們才知道該植物中含有豐富的「胍」類(lèi)化合物，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：「胍」具有降血糖的作用，但同時(shí)也存在很大毒性。

　　為了抗擊在當(dāng)時(shí)尚無(wú)藥可治的絕癥——「糖尿病」，科學(xué)家們以極大的熱情投入到對(duì)「胍」的改造工作，合成了一系列胍類(lèi)衍生物，「二甲雙胍」正是在這樣的背景下出現(xiàn)在歷史舞臺(tái)，那一年，是1929年。

　　從UKPDS（英國(guó)前瞻性糖尿病研究）開(kāi)始，一個(gè)接一個(gè)的大型臨床試驗(yàn)研究通過(guò)鑿鑿事實(shí)，驗(yàn)證了二甲雙胍卓越的控糖療效和良好的藥物安全性，甚至被認(rèn)為是唯一具有明確心血管獲益的降糖藥物。二甲雙胍在糖尿病治療中的威望也與日俱增，成為全球控制糖尿病的核心藥物。

　　近些年來(lái)，各大糖尿病專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體更紛紛發(fā)布指南指出：對(duì)于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均應(yīng)從開(kāi)始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療方案中也應(yīng)包括二甲雙胍?？梢?jiàn)，目前甚至已不把二甲雙胍與其它藥物并列在一起作為一線選擇，而是把它當(dāng)做超越一切同儕的首選用藥。

　　二、常見(jiàn)誤區(qū)

　　關(guān)于二甲雙胍，有很多常見(jiàn)的觀點(diǎn)或有錯(cuò)誤，以下分別予以澄清和說(shuō)明。

　　1.只有超重或肥胖的糖尿病患者才適合二甲雙胍？錯(cuò)誤。

　　國(guó)內(nèi)外各大主要指南均建議：二甲雙胍適用范圍廣闊，無(wú)論患者超重與否。

　　2.二甲雙胍還能減肥？錯(cuò)誤。

　　對(duì)于肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍的確表現(xiàn)出一定的減重效果，但它并不是減肥藥，對(duì)于單純肥胖者，沒(méi)有確切的減重作用。

　　3.應(yīng)用二甲雙胍可以預(yù)防糖尿病的發(fā)生？正確。

　　對(duì)于糖尿病前期人群，二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。有研究證實(shí)，通過(guò)二甲雙胍干預(yù)治療，10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率下降了18%，但另一個(gè)生活方式干預(yù)組下降了34%，如果二者結(jié)合起來(lái)會(huì)怎么樣？想想看，你懂的！

　　4.二甲雙胍只適用于2型糖尿病？錯(cuò)誤。

　　對(duì)于1型糖尿病，聯(lián)用二甲雙胍后能夠降低10%的胰島素用量，從而減少了使用胰島素所帶來(lái)的體重過(guò)度增加。

　　5.二甲雙胍的主要作用機(jī)制是抑制肝臟糖異生？正確。

　　當(dāng)然，二甲雙胍的降糖機(jī)制遠(yuǎn)不止這個(gè)。其實(shí)說(shuō)白了，醫(yī)生并不完全清楚二甲雙胍確切的作用機(jī)理。2014年5月的《Nature》雜志剛剛發(fā)表了一篇探討其機(jī)制的文章，找到了肝臟線粒體磷酸甘油脫氫酶這個(gè)抑制作用靶點(diǎn)。還有太多的空白，等待大家去探索。

　　6.二甲雙胍常引起胃腸道反應(yīng)？正確。

　　胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、消化不良、腹部不適等，絕大多數(shù)發(fā)生于用藥的前10周，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，多數(shù)患者會(huì)逐漸耐受或癥狀消失?！感┝块_(kāi)始、逐漸加量」，這是減少治療初期不良反應(yīng)的有效方法。

　　7.二甲雙胍存在肝毒性？錯(cuò)誤。

　　二甲雙胍不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，不競(jìng)爭(zhēng)肝臟P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲雙胍的資料較少，一般建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)3倍正常上限時(shí)避免使用、轉(zhuǎn)氨酶輕度偏高患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。再次強(qiáng)調(diào)，這樣做的原因只是擔(dān)心肝臟本身的疾病影響正常乳酸清除能力，而不是因?yàn)槎纂p胍有什么「肝毒性」。

　　8.二甲雙胍存在腎毒性？錯(cuò)誤。

　　二甲雙胍主要以原形經(jīng)腎小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身對(duì)腎功能沒(méi)有影響，臨床上，有些醫(yī)生一見(jiàn)到「蛋白尿」就停用二甲雙胍的做法是沒(méi)有依據(jù)的。建議通過(guò)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）來(lái)調(diào)整劑量：eGFR≥60時(shí)無(wú)需減量、45-60之間需減量、小于45時(shí)需停用。

　　9.二甲雙胍易導(dǎo)致乳酸性酸中毒？錯(cuò)誤。

　　雖然二甲雙胍的大哥苯乙雙胍就是因?yàn)檫@個(gè)原因退市的，但「一人有罪、滿(mǎn)門(mén)抄斬」的野蠻時(shí)代早已過(guò)去。目前沒(méi)有任何確切證據(jù)表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關(guān)。只有在腎功能受損（eGFR<45）和低氧血癥的患者中，由于這兩種疾病容易發(fā)生乳酸的蓄積，此時(shí)不建議使用二甲雙胍。

　　10.二甲雙胍影響維生素B12的吸收？正確。

　　長(zhǎng)期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降，建議對(duì)于這部分人群適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12。

　　11.二甲雙胍要按量服用？正確。

　　目前大部分患者的二甲雙胍服用劑量是偏低的。一般而言，最小推薦劑量是500mg/日、最大推薦劑量2550mg/日、最佳有效劑量2000mg/日。劑量調(diào)整原則為「小劑量起始，逐漸加量」。

　　12.兒童糖尿病患者不能使用二甲雙胍？部分正確。

　　目前不推薦二甲雙胍用于10歲以下兒童，為什么？沒(méi)用過(guò)，不知道；而對(duì)于10歲以上的兒童，可以用，有證據(jù)，很安全。

　　13.老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍？錯(cuò)誤。

　　二甲雙胍對(duì)老年糖尿病患者依然是一線首選用藥，沒(méi)有具體年齡限制，它較少的低血糖風(fēng)險(xiǎn)對(duì)老年人有獨(dú)特的益處。但對(duì)于80歲以上高齡患者，建議定期監(jiān)測(cè)腎功能。

　　14.妊娠糖尿病（GDM）患者不能使用二甲雙胍？錯(cuò)誤。

　　二甲雙胍在妊娠期用藥分級(jí)中為B類(lèi)藥物，沒(méi)有增加胎兒畸形和新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，在控制孕婦體重和改善胰島素抵抗等方面具有優(yōu)勢(shì)。在GDM前期也可以通過(guò)二甲雙胍來(lái)預(yù)防糖尿病。雖然這些觀點(diǎn)早已是全球共識(shí)，但中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)至今尚未批準(zhǔn)將二甲雙胍應(yīng)用于妊娠期婦女。當(dāng)秀才遇到兵，拳頭大的說(shuō)了算，好吧，只好違心地把答案改成：正確。

　　15.除了控制血糖，二甲雙胍還有許多其它作用？正確。

　　二甲雙胍已被證實(shí)的、確切的額外益處包括：心血管保護(hù)作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、腫瘤抑制作用、和治療多囊卵巢綜合癥等等。再次強(qiáng)調(diào)：沒(méi)有減肥作用。

　　16.二甲雙胍是最好的糖尿病治療藥物？錯(cuò)誤。

　　對(duì)于任何疾病，我們既要遵循指南，更要符合個(gè)性化原則。而對(duì)于個(gè)體患者，從來(lái)沒(méi)有「放之四海而皆準(zhǔn)」的最好的藥，只有更適合自己的藥。在充分的理由和依據(jù)下，使用其它任何藥物也都是正確、合理的。

　　17.接受血管內(nèi)注射碘化照影劑者，宜暫時(shí)停用。正確

　　目前絕大部分的造影劑都是經(jīng)腎臟排泄的，二甲雙胍雖不傷腎，但是卻也是經(jīng)腎排泄，在本身造影劑加重腎臟負(fù)擔(dān)的情況下，容易造成二甲雙胍無(wú)法從尿中排泄，導(dǎo)致蓄積，嚴(yán)重的二甲雙胍蓄積可引發(fā)乳酸酸中毒。乳酸酸中毒在臨床上罕見(jiàn)，但一旦發(fā)生往往很危急，嚴(yán)重時(shí)危及生命。所以，在接受血管內(nèi)注射碘化照影劑時(shí)，最好暫停二甲雙胍。

　　18.接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者不能運(yùn)動(dòng)。錯(cuò)誤。

　　丹麥一項(xiàng)最新研究顯示，在使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者中，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)似乎并不會(huì)引起低血糖或血糖控制情況惡化。中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)期間血糖僅適度下降，遠(yuǎn)不足以致低血糖，且不受二甲雙胍治療影響。

　　最后需要說(shuō)明的是盡管認(rèn)為高齡、肝腎功能受損、心衰是二甲雙胍的禁忌癥，但是最近研究證實(shí)，輕度的腎損害或高齡者，仍可在二甲雙胍的治療中獲益。