編者按

　　2016年12月，荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)的MarkM.Smits等人在DiabetesResearchandClinicalPractice上發(fā)表的一項(xiàng)研究評(píng)估了胰高血糖素樣肽（GLP）-1受體激動(dòng)劑（艾塞那肽和利拉魯肽）及二肽基肽酶（DPP）-4抑制劑對(duì)超重2型糖尿病（T2DM）患者餐后血液動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果顯示，急性輸注艾塞那肽可預(yù)防進(jìn)餐誘導(dǎo)的舒張壓下降，從而使伴有餐后低血壓的患者獲益，對(duì)餐后心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可能有益?，F(xiàn)將研究介紹如下。

　　一、研究背景和目的

　　餐后低血壓（PPH）是由于進(jìn)餐引起的血壓變化，即餐后2h內(nèi)收縮壓（SBP）比餐前下降>20mmHg，主要表現(xiàn)為頭昏目眩、暈厥、心絞痛、心肌梗死和卒中。PPH常見于2型糖尿病患者，目前其藥物治療尚處于臨床探索階段。新型降糖藥GLP-1受體激動(dòng)劑及DPP-4抑制劑被廣泛用于治療2型糖尿病，其中GLP-1受體激動(dòng)劑可通過葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島素釋放和抑制胰高糖素釋放來降低餐后高血糖。近期的研究顯示，基于GLP-1的治療可能影響餐后血液動(dòng)力學(xué)，從而具有潛在治療PPH的效應(yīng)。該項(xiàng)研究對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑（艾塞那肽和利拉魯肽）及DPP-4抑制劑對(duì)超重2型糖尿病患者餐后血液動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行了評(píng)估。

　　二、研究方法

　　該隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲臨床研究共計(jì)入選57例2型糖尿病患者[平均年齡為62.8±6.9歲，平均體重指數(shù)（BMI）為31.8±4.1kg/m2，平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為7.3%±0.6%]，輸注艾塞那肽或安慰劑進(jìn)行即刻干預(yù)或是采用利拉魯肽、西格列汀或安慰劑干預(yù)12周。于空腹及標(biāo)準(zhǔn)餐后分別采用示波技術(shù)及指端光電容積描記儀評(píng)估全身血液動(dòng)力學(xué)，采用壓力測(cè)量?jī)x評(píng)估血管硬度，采用心率變異性評(píng)估交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）活性。

　　三、研究結(jié)果

　　研究發(fā)現(xiàn)，不論是即刻干預(yù)還是長(zhǎng)期干預(yù)期間，安慰劑干預(yù)時(shí)患者的餐后血壓均降低；所有治療藥物均可顯著降低餐后血糖。即刻干預(yù)研究中，與安慰劑相比，艾塞那肽可分別使餐后舒張壓及血管阻力增加6.7mmHg和683.6dyn*s/cm5/1.73m2，使心臟指數(shù)降低0.6L/min/1.73m2（P均<0.001）；但對(duì)收縮壓、增強(qiáng)指數(shù)及SNS活性無影響（如圖1）。為期12周干預(yù)研究中，與安慰劑相比，利拉魯肽對(duì)餐后血液動(dòng)力學(xué)無影響，而西格列汀可分別使舒張壓降低3.5mmHg（P=0.050），使血管阻力降低309.9dyn*s/cm5/1.73m2（P=0.013），使心臟指數(shù)降低0.3L/min/1.73m2（P=0.040）；但是，利拉魯肽及西格列汀均對(duì)SNS活性及增強(qiáng)指數(shù)無影響（如圖2）。

　　圖1.艾塞那肽和安慰劑急性輸注對(duì)餐后血液動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)的影響

　　圖2.利拉魯肽、西格列汀及安慰劑干預(yù)12周對(duì)餐后血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響

　　四、機(jī)制探討

　　該項(xiàng)研究評(píng)估了基于GLP-1的治療對(duì)2型糖尿病患者餐后血液動(dòng)力學(xué)及自主神經(jīng)系統(tǒng)活性的影響。就急性輸注而言，艾塞那肽對(duì)收縮壓無影響，但可通過減少血管阻力及心輸出量的降低，減少進(jìn)餐誘導(dǎo)的舒張壓降低，對(duì)餐后心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可能有益。就長(zhǎng)期干預(yù)而言，利拉魯肽干預(yù)12周對(duì)餐后血液動(dòng)力學(xué)無影響，西格列汀干預(yù)12周則可通過進(jìn)一步降低血管阻力及減少心輸出量的代償，從而加劇進(jìn)餐誘導(dǎo)的餐后舒張壓降低。

　　研究者分析認(rèn)為，艾塞那肽急性輸注可影響餐后血液動(dòng)力學(xué)而利拉魯肽長(zhǎng)期干預(yù)對(duì)餐后血液動(dòng)力學(xué)無影響可能有以下幾個(gè)方面的原因：①GLP-1受體激動(dòng)劑急性輸注及長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)心率及血壓的影響有所不同（急性輸注可增加心率及血壓，長(zhǎng)期應(yīng)用增加心率、降低血壓）；②利拉魯肽與艾塞那肽之間存在差異，兩者雖均為GLP-1受體激動(dòng)劑但與GLP-1的同源性及半衰期均有所差異（艾塞那肽及利拉魯肽與GLP-1的同源性分別為53%和97%；半衰期分別為2.4小時(shí)和13小時(shí)）；③GLP-1受體激動(dòng)劑急性輸注或短期應(yīng)用會(huì)抑制胃排空，而長(zhǎng)期應(yīng)用無上述作用；④艾塞那肽與利拉魯肽的代謝效應(yīng)存在差異，前者可減少腸道葡萄糖的吸收及血漿葡萄糖波動(dòng)，進(jìn)而減少患者對(duì)胰島素分泌的相對(duì)需要，后者對(duì)葡萄糖吸收無影響，并會(huì)刺激胰島素的分泌。就西格列汀而言，其可降低餐后血管阻力及舒張壓。鑒于心肌灌注主要發(fā)生于舒張期，從理論上來說，西格列汀有可能會(huì)減少餐后心肌灌注。

　　五、研究結(jié)論

　　2型糖尿病患者餐后舒張壓下降比收縮壓下降更為顯著，該研究提示，急性輸注艾塞那肽可預(yù)防進(jìn)餐誘導(dǎo)的舒張壓下降，長(zhǎng)期應(yīng)用利拉魯肽對(duì)餐后血液動(dòng)力學(xué)無影響，長(zhǎng)期應(yīng)用西格列汀則會(huì)進(jìn)一步加劇進(jìn)餐誘導(dǎo)的血壓下降。研究者認(rèn)為，該項(xiàng)研究結(jié)果提示，短效GLP-1受體激動(dòng)劑而非長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑或DPP-4抑制劑可能對(duì)伴有餐后低血壓的患者有益。

　　專家點(diǎn)評(píng)

　　梁自文

　　第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院

　　中國(guó)約有1.1億糖尿病患者，其中41.8%的2型糖尿?。═2DM）患者合并高血壓病，而血壓控制不佳可顯著增加心衰、心梗、卒中等心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，合理控制T2DM患者血壓可帶來多種獲益。傳統(tǒng)降糖藥僅滿足于降低血糖，未能全面控制糖尿病中的心血管危險(xiǎn)因素，其中某些甚至還會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。而近年上市的胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）在有效降糖的同時(shí)還顯示出心血管保護(hù)作用，因而其受到廣泛關(guān)注。

　　大量臨床證據(jù)表明，GLP-1RA具有降壓作用，該作用主要影響收縮壓（SBP）[1]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，與安慰劑相比，艾塞那肽組SBP降低2.8mmHg；與胰島素相比，艾塞那肽組SBP降低3.7mmHg[2]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[3]還顯示，GLP-1RA可降低糖尿病伴高血壓患者的血壓變異性。究其原因可能是GLP-1RA通過減輕體重、促進(jìn)尿鈉排泄、舒張血管、直接作用于中樞系統(tǒng)等機(jī)制使血壓降低。

　　餐后低血壓（PPH）是一種常見的老年疾病，糖尿病患者中PPH的發(fā)病率為37%[4]，其發(fā)病可能主要與合并自主神經(jīng)病變、胃排空功能紊亂及血糖、胰島素和胰高血糖素樣肽水平異常有關(guān)。那么GLP-1RA是否會(huì)進(jìn)一步降低糖尿病患者餐后血壓從而產(chǎn)生不利影響呢？本研究正好打消了此種顧慮，其結(jié)果顯示，短效GLP-1RA艾塞那肽（而非長(zhǎng)效GLP-1RA）分別使餐后舒張壓及血管阻力增加6.7mmHg和683.6dyn*s/cm5/1.73m2，這可能對(duì)PPH患者有益。這一結(jié)果填補(bǔ)了GLP-1RA對(duì)餐后血壓影響的空白，證明短效GLP-1RA在降低SBP的同時(shí)減少了PPH風(fēng)險(xiǎn)，在降糖之外還為安全控制糖尿病患者的血壓提供了保證。

　　專家簡(jiǎn)介

　　梁自文教授，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、碩導(dǎo)，美國(guó)耶魯大學(xué)內(nèi)科博士后訪問學(xué)者，重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病足學(xué)組組長(zhǎng)，重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌、糖尿病、骨質(zhì)疏松專委會(huì)副主委，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科教育委員會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)脂代謝學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病足與周圍血管病學(xué)組委員。主持國(guó)家自然科學(xué)基金4項(xiàng)，發(fā)表SCI論文15篇，獲軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。