導(dǎo)語(yǔ)：二甲雙胍是經(jīng)典的口服降糖藥物之一，其一線治療地位雖已得到各國(guó)指南的認(rèn)可，但仍一直接受著眾多臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)。近期發(fā)表的兩項(xiàng)療效比較研究似乎為二甲雙胍的首選地位提供了新證據(jù)，二甲雙胍不僅在與磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)和DPP-4抑制劑的頭對(duì)頭比較中勝出，還被發(fā)現(xiàn)有延長(zhǎng)壽命的保護(hù)性作用。是否人人都該服用二甲雙胍？“有病治病，無(wú)病防身”？針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，美國(guó)KaiserPermanente健康研究中心高級(jí)研究員GregoryA.Nichols博士發(fā)表了自己的觀點(diǎn)。

　　研究1：

　　糖尿病口服降糖藥物的起始治療選擇：一項(xiàng)患者為中心的療效比較研究

　?。↗AMAInternMed2014Dec1;174(12):1955-1962）

　　面對(duì)新型藥物的沖擊，二甲雙胍仍然是首選？

　　這項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究試圖探討口服降糖藥物起始治療選擇對(duì)后續(xù)強(qiáng)化降糖治療的影響。研究共納入15516名既往未經(jīng)治療的糖尿病患者，起始給予二甲雙胍、磺脲（SU）類(lèi)藥物、噻唑烷二酮（TZD）類(lèi)藥物或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑中任一種藥物治療。主要觀察指標(biāo)是從起始治療進(jìn)展至需要強(qiáng)化治療的時(shí)間間隔，其中，強(qiáng)化治療定義為需要加用另一種不同類(lèi)別的口服降糖藥物或胰島素。

　　次要觀察指標(biāo)包括，從起始治療到發(fā)生復(fù)合心血管事件（冠心病、充血性心力衰竭、不穩(wěn)定心絞痛、缺血性發(fā)作、急性心?；蚪邮茉傺芑中g(shù)等）、單純充血性心力衰竭、因低血糖急診搶救或住院治療以及因其他糖尿病相關(guān)突發(fā)事件行急診治療的時(shí)間間隔。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，校正多個(gè)協(xié)變量之間人口學(xué)特征、合并癥和醫(yī)療資源使用情況的差異。

　　二甲雙胍依舊在比較中勝出

　　在所有接受起始治療的患者中，有58%的患者以二甲雙胍作為起始藥物，另外分別有23%、6%和13%的患者起始接受SU、TZD或DPP-4抑制劑治療。隨訪時(shí)間相似，均為1年出頭，在此期間，不同起始藥物組后續(xù)接受強(qiáng)化治療的比例顯著不同。接受二甲雙胍起始治療組中有25%需要接受第二種口服藥物治療，而SU組、TZD組和DPP-4抑制劑組需要強(qiáng)化治療的比例分別為37%、40%和36%。這些結(jié)果都經(jīng)過(guò)多元統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

　　與二甲雙胍使用者相比，SU、TZD和DPP-4抑制劑使用者的強(qiáng)化治療風(fēng)險(xiǎn)分別增加68%、61%和62%。與二甲雙胍相比，SU還會(huì)增加復(fù)合心血管事件、充血性心力衰竭和低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　研究2：

　　2型糖尿病患者相比無(wú)糖尿病者的壽命更長(zhǎng)？起始選用二甲雙胍或SU類(lèi)藥物單藥治療的糖尿病患者與匹配的非糖尿病對(duì)照個(gè)體之間的比較

　　（DiabetesObesMetab2014Nov;16(11):1165-73）

　　二甲雙胍能降低死亡率？

　　在這項(xiàng)回顧性觀察研究中，研究者使用來(lái)自英國(guó)臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)篩選入選2000~2012年期間診斷為糖尿病并起始選用二甲雙胍或SU類(lèi)藥物單藥治療，持續(xù)治療至少180天的患者。這些患者在年齡、性別、腫瘤史和吸煙史等方面與無(wú)糖尿病對(duì)照個(gè)體相匹配。所有參與者接受長(zhǎng)達(dá)5.5年的隨訪，隨后對(duì)各組死亡率進(jìn)行比較。

　　研究不僅將起始選用二甲雙胍治療組與使用SU類(lèi)治療組對(duì)比，同時(shí)將兩個(gè)糖尿病治療組分別與相匹配的無(wú)糖尿病對(duì)照組進(jìn)行比較。研究采用多元模型進(jìn)行生存時(shí)間分析，納入考慮的協(xié)變量包括年齡、性別、查爾森合并癥指數(shù)、吸煙情況以及既往降壓藥物、降脂藥物和抗血小板藥物的使用情況。

　　起始選用二甲雙胍治療的糖尿病患者比無(wú)糖尿病者更長(zhǎng)壽

　　此項(xiàng)研究共納入78241例起始選用二甲雙胍治療的糖尿病患者和12222例起始選用SU類(lèi)藥物治療的患者，匹配相似人數(shù)的無(wú)糖尿病對(duì)照組?；€時(shí)，二甲雙胍使用者較SU類(lèi)使用者年齡更小且肥胖程度更高（BMI,32.4vs27.1kg/m2），兩組的HbA1c起始水平都很高，但SU組更高（9.2%vs8.6%）。

　　二甲雙胍使用者的粗死亡率低于SU類(lèi)治療者（14.4vs50.9/1000人-年）。經(jīng)多元校正后，SU使用者的生存時(shí)間比二甲雙胍使用者低38%。所有的亞組比較分析支持二甲雙胍在生存時(shí)間方面優(yōu)于SU，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　最驚人的發(fā)現(xiàn)可能是無(wú)糖尿病對(duì)照組的生存時(shí)間比相應(yīng)二甲雙胍使用者低15%。各亞組分析呈現(xiàn)一致的結(jié)果，且?guī)缀跛械牟町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且在伴有高危合并癥的患者亞組中統(tǒng)計(jì)學(xué)差異更為顯著。進(jìn)一步分析顯示，在校正隨訪期間心血管預(yù)防藥物的使用后，整體結(jié)果仍然不受影響。

　　分析與評(píng)論

　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是公認(rèn)可信度最高的科學(xué)研究，但并不能解決兩種藥物優(yōu)劣對(duì)比的所有重要問(wèn)題。而藥物注冊(cè)試驗(yàn)觀察時(shí)間太短，無(wú)法識(shí)別臨床結(jié)局的中期影響。

　　盡管目前呼吁進(jìn)行更長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估降糖藥物在心血管方面的安全性和益處，但這類(lèi)研究可能因?yàn)閷?duì)潛在混雜變量控制過(guò)多，而導(dǎo)致不能真實(shí)反映新藥在實(shí)際臨床實(shí)踐中的作用。所以，目前非常有必要利用從電子醫(yī)療記錄中獲取的豐富數(shù)據(jù)資源進(jìn)行療效比較研究。這類(lèi)研究往往需要經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)才能得到有利用價(jià)值的結(jié)果。上述兩篇文章都是很出色的療效比較研究。

　　Berkowitz及其同事對(duì)四種降糖藥物進(jìn)行了頭對(duì)頭的研究，這種比較若是以隨機(jī)試驗(yàn)的形式進(jìn)行將會(huì)花費(fèi)巨額資金。研究采用起始治療至需要強(qiáng)化治療的時(shí)間間隔這一觀察指標(biāo)，令人回想起ADOPT研究，但這項(xiàng)研究增加了在ADOPT實(shí)施期間還沒(méi)有的兩種新藥物。雖然隨訪時(shí)間尚短，在次要觀察指標(biāo)方面沒(méi)有得到更多證據(jù)，但已經(jīng)能夠證實(shí)二甲雙胍從起始治療到接受強(qiáng)化治療的時(shí)間間隔明顯優(yōu)于SU、TZD和DPP-4抑制劑。

　　該研究的主要不足之處在于沒(méi)有提及患者的HbA1c水平。有研究證實(shí)，起始降糖治療前低HbA1c水平是血糖更易達(dá)標(biāo)和達(dá)標(biāo)維持時(shí)間更長(zhǎng)的一個(gè)重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。如果研究中四個(gè)不同藥物治療組的患者在起始治療前的HbA1c水平存在顯著差別，可能會(huì)對(duì)后續(xù)進(jìn)行強(qiáng)化治療的時(shí)間間隔有影響。尤其是那些起始選用DPP-4類(lèi)新型藥物進(jìn)行治療的患者，可能在基線時(shí)的血糖控制相對(duì)較差，這是由適應(yīng)癥造成混雜因素的經(jīng)典案例。即便如此，二甲雙胍與其他藥物之間仍然存在著本質(zhì)差異，盡管起始前HbA1c水平的影響可能減弱報(bào)道的結(jié)果，但不太可能消除所有作用。

　　從起始降糖治療進(jìn)展至強(qiáng)化治療的時(shí)間只是諸多評(píng)價(jià)糖尿病預(yù)后方式中的一種，流行病學(xué)研究常常將死亡率作為觀察終點(diǎn)。Bannister及其同事的研究所采用的終點(diǎn)就是死亡率，該研究設(shè)計(jì)新穎，首次將接受比較藥物治療的糖尿病患者與沒(méi)有糖尿病的個(gè)體進(jìn)行比較。

　　二甲雙胍相對(duì)于SU類(lèi)有保護(hù)性作用的這一結(jié)果并不令人驚訝，因?yàn)榇饲癠KPDS研究和相繼而來(lái)的流行病學(xué)分析早已得到過(guò)相似結(jié)論。同樣，SU類(lèi)治療組與其匹配對(duì)照組之間的比較結(jié)果也在預(yù)料之中，因?yàn)楦鶕?jù)一直以來(lái)的研究報(bào)道，糖尿病患者的死亡率約為非糖尿病者的兩倍。該研究最有意義的發(fā)現(xiàn)要數(shù)二甲雙胍組與無(wú)糖尿病個(gè)體之間的比較結(jié)果顯示二甲雙胍有明顯的保護(hù)性作用。

　　由于二甲雙胍在糖尿病患者中的有益作用，研究人員推測(cè)該藥也能給無(wú)糖尿病個(gè)體帶來(lái)益處。然而，近期一項(xiàng)針對(duì)無(wú)糖尿病者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，二甲雙胍治療組與安慰劑對(duì)照組在隨訪18月后的比較中并沒(méi)有觀察到平均遠(yuǎn)處頸動(dòng)脈內(nèi)膜/中膜厚度值的差異。不過(guò)這個(gè)研究終點(diǎn)還不能充分地確定二甲雙胍能否給無(wú)糖尿病患者帶來(lái)死亡率方面獲益。

　　關(guān)于二甲雙胍是否真能降低死亡率的問(wèn)題，或許不是一個(gè)長(zhǎng)期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)可以回答的，也不能完全依靠那些可能被設(shè)計(jì)成探討優(yōu)先選擇何種降糖藥物治療的頭對(duì)頭研究，因?yàn)榭晒┻x擇的治療方案隨時(shí)都在增加。盡管如此，我們?nèi)匀荒軓倪@種設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)寞熜П容^研究中學(xué)到很多。