隨著臨床證據(jù)的不斷積累，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑在指南中的地位逐步提高。2011年和2012年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）及美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）指南相繼推薦DPP-4抑制劑作為T(mén)2DM的二線治療藥物；2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南也推薦：當(dāng)二甲雙胍單藥控制不佳時(shí)，DPP-4抑制劑是聯(lián)合用藥方案的備選藥物之一。2015年，美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（AACE）糖尿病綜合管理指南進(jìn)一步推薦DPP-4抑制劑作為二甲雙胍之外的一線藥物選擇，為DPP-4抑制劑的更廣泛臨床應(yīng)用提供了有力支持。維格列汀是一種選擇性、可逆性DPP-4抑制劑。伴隨指南的推薦和證據(jù)的積累，其適應(yīng)證也不斷拓展。2007年首先獲得歐盟批準(zhǔn)上市，2012年，歐盟批準(zhǔn)維格列汀單藥治療單純飲食或運(yùn)動(dòng)血糖控制不佳且存在二甲雙胍應(yīng)用禁忌的T2DM患者。2011年8月，維格列汀在我國(guó)獲批在二甲雙胍作為單藥治療血糖控制不佳時(shí)與二甲雙胍聯(lián)合使用，2015年4月29日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）已正式批準(zhǔn)維格列汀在中國(guó)T2DM患者中的單藥適應(yīng)證。

　　維格列汀單藥治療的療效和安全性

　　大量臨床研究證據(jù)表明，維格列汀在T2DM患者中療效和安全性良好，是患者口服降糖藥（OAD）聯(lián)合治療的優(yōu)選藥物之一。來(lái)自國(guó)內(nèi)外的臨床證據(jù)進(jìn)一步表明，維格列汀單藥治療與其他OAD相比，不僅能夠有效控制T2DM患者的血糖，而且顯示了不增加體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)方面的優(yōu)勢(shì)。

　　維格列汀單藥應(yīng)用全球證據(jù)

　　維格列汀對(duì)于T2DM初治患者療效非劣于二甲雙胍，有效降糖兼具多種益處。研究顯示，維格列?。?00mg/d，n=526）和二甲雙胍（滴定至2000mg/d，n=254）治療T2DM藥物初治患者均可產(chǎn)生有臨床意義的糖化血紅蛋白（HbA1c）降低療效，獲益持續(xù)治療全程（DiabetMed2007,24:955）。另一項(xiàng)研究顯示，維格列汀在降低HbA1c方面不劣于羅格列酮；維格列汀治療使體重降低0.3kg，而羅格列酮組患者體重則增加1.6kg，同時(shí)前者在調(diào)脂方面也顯示了益處（DiabetesCare2007,30:217）。另有研究比較了維格列?。?0mgbid）與磺脲類(lèi)藥物格列齊特（最高劑量320mg/d）治療2年的效果，維格列汀和格列齊特分別降低HbA1c0.5%和0.6%，維格列汀對(duì)體重的影響為中性，低血糖事件很少，獲益持續(xù)2年（HormMetabRes2009,41:905）。歐洲一項(xiàng)研究顯示，維格列汀可顯著降低初治老年T2DM患者的HbA1c（-0.64%），作用非劣于二甲雙胍（DiabetesObesMetab2009,11:804）。

　　維格列汀用于T2DM藥物初治患者獲益同時(shí)安全耐受性良好。一項(xiàng)納入632例既往未接受藥物治療的T2DM患者的研究表明，維格列汀在不增加體重的情況下可顯著降低T2DM初治患者的HbA1c水平，低血糖事件發(fā)生率極低且耐受性良好（HormMetabRes2007,39:218）。另一項(xiàng)研究也顯示，不同劑量方案的維格列?。?0mgqd、50mgbid、100mgqd）有效且耐受性良好，且無(wú)論一次或分次劑量（100mg）的臨床獲益均相似（DiabetesResClinPract2007,76:132）。比較維格列汀和二甲雙胍療效的研究進(jìn)一步顯示，在治療52周的基礎(chǔ)上再延長(zhǎng)52周后，盡管二甲雙胍較維格列汀降低HbA1c更顯著，但維格列汀和二甲雙胍組不良反應(yīng)（AE）發(fā)生率分別為82.2%和87.3%，其中維格列汀組胃腸道AE發(fā)生率顯著低于二甲雙胍組（25.0%對(duì)45.6%，P<0.001）（HormMetabRes2008,40:892）。真實(shí)世界大規(guī)模觀察性研究EDGE的最新數(shù)據(jù)也顯示，在入組的4780例患者中有2513例選擇了包括維格列汀的OAD方案，維格列汀方案與更高的血糖達(dá)標(biāo)率相關(guān)，且耐受性良好（VascHealthRiskManag2015,11:149）。

　　維格列汀單藥應(yīng)用亞洲證據(jù)

　　在包括我國(guó)在內(nèi)的一些國(guó)家，α-糖苷酶抑制劑是二甲雙胍之外的另一種T2DMOAD單藥治療選擇，但其也存在胃腸道不良反應(yīng)等問(wèn)題。日本一項(xiàng)研究顯示，對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)治療血糖不能完全控制的T2DM患者，維格列汀（50mgbid）較α-糖苷酶抑制劑伏格列波糖的HbA1c、空腹血糖（FPG）和餐后2h血糖（2hPPG）降低幅度更顯著，且維格列汀組總AE發(fā)生率和胃腸道AE發(fā)生率低于伏格列波糖組（DiabetesObesMetab2010,12:700）。潘長(zhǎng)玉教授牽頭開(kāi)展的一項(xiàng)頭對(duì)頭評(píng)價(jià)維格列汀和阿卡波糖單藥治療T2DM初治患者的研究，期望為我國(guó)患者提供另一種安全有效的單藥起始治療選擇。該研究結(jié)果表明，治療24周維格列汀組和阿卡波糖組的HbA1c降幅分別為（-1.4&plusmn;0.1）%和（-1.3±0.1）%，該結(jié)果證實(shí)維格列汀的作用非劣于阿卡波糖；兩治療組FPG變化無(wú)顯著差異，均不增加體重；該研究亞組分析顯示，與病程相對(duì)較長(zhǎng)的T2DM患者相比，近期診斷T2DM患者（研究入組時(shí)T2DM的確診時(shí)間＜3個(gè)月）接受維格列汀或阿卡波糖治療后HbA1c、FPG和體重降低更為顯著；此外，維格列汀或阿卡波糖治療24周的總AE發(fā)生率分別為35%和51%，其中維格列汀組胃腸道AE發(fā)生率顯著低于阿卡波糖組（12.3%對(duì)25.5%，P<0.001）（DiabetMed2008,25：435）。

　　維格列汀單藥治療的優(yōu)勢(shì)分析

　　由上述研究證據(jù)可見(jiàn)，維格列汀單藥治療降糖效果優(yōu)于安慰劑，不劣于其他OAD，且耐受性良好。維格列汀單藥治療的優(yōu)勢(shì)主要包括如下方面。

　　維格列汀的良好安全耐受性更適于老年T2DM初治患者

　　老年T2DM患者尤其新診斷患者以餐后血糖（PPG）升高為多見(jiàn)，治療難度高、并發(fā)癥危險(xiǎn)高、對(duì)用藥安全和依從性的要求也高。歐洲一項(xiàng)研究顯示，維格列汀可顯著降低初治老年T2DM患者的HbA1c（-0.64%），作用非劣于二甲雙胍；維格列汀和二甲雙胍組患者體重分別減輕0.45kg和1.25kg，AE發(fā)生率分別為44.3%和50.3%，低血糖事件發(fā)生率分別為0%和1.2%，二甲雙胍組胃腸道AE發(fā)生率顯著高于維格列汀組（24.8%對(duì)15.0%，P=0.028），其中腹瀉發(fā)生率高4.4倍（DiabetesObesMetab2009,11:804）。一項(xiàng)匯總分析顯示，盡管老年患者（≥65歲，n=238）基線HbA1c、FPG和體重水平低于年輕患者（＜65歲，n=1231），但維格列汀單藥治療24周后老年患者HbA1c、FPG和體重的降幅高于年輕患者（表）；同時(shí)，老年患者服用維格列汀后低血糖事件率（0.8%）低，AE發(fā)生率較服用其他活性藥更低（63.6%對(duì)68.1%）（DiabetesCare2007,30:3017）。日本另一項(xiàng)匯總分析顯示，老年T2DM患者（年齡≥75歲）應(yīng)用以后的HbA1c和FPG較基線顯著降低，療效與年輕患者相似；維格列汀單藥治療HbA1c≤7%達(dá)標(biāo)率高達(dá)51.6%；該分析也提示，維格列汀對(duì)老年患者的體重減輕獲益或大于年輕患者（DiabetesObesMetab2011,13:55）?；谏鲜鲎C據(jù)，我國(guó)《2013年版老年糖尿病診療措施專(zhuān)家共識(shí)》明確建議：DPP-4抑制劑主要降低PPG，低血糖風(fēng)險(xiǎn)很小，耐受性和安全性比較好，不增加體重，對(duì)于老年患者有較多獲益（A）。

　　維格列汀或?yàn)槎纂p胍不耐受或禁忌證患者的OAD選擇

　　盡管二甲雙胍是大多數(shù)T2DM患者起始治療的經(jīng)典選擇，但對(duì)于部分因胃腸道不良反應(yīng)（腹瀉和惡心）不能耐受二甲雙胍或存在二甲雙胍應(yīng)用禁忌證的患者，例如，美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，約17%起始二甲雙胍單藥治療的患者在6個(gè)月內(nèi)停藥（CurrMedResOpin2010,26:2127）?；谏鲜龃罅繃?guó)內(nèi)外證據(jù)，維格列汀療效良好且安全耐受，可作為二甲雙胍不耐受或禁忌患者的治療選擇。此外，維格列汀可應(yīng)用于T2DM合并中重度腎功能不全患者，其安全性與安慰劑相似（DiabetesObesMetab2011,13:947）。維格列汀單藥治療老年T2DM的研究也證實(shí)，維格列汀治療不增加輕度腎功能不全患者的不良事件（DiabetesCare2007,30:3017）。

　　小結(jié)

　　循證證據(jù)不斷提升了DPP-4抑制劑對(duì)T2DM患者的治療地位，也擴(kuò)大了DPP-4抑制劑的適應(yīng)證和應(yīng)用范圍。DPP-4抑制劑維格列汀不僅可與二甲雙胍聯(lián)合強(qiáng)化降糖實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步獲益，還可以單獨(dú)應(yīng)用于T2DM的治療以實(shí)現(xiàn)安全血糖達(dá)標(biāo)，同時(shí)不增加患者體重、長(zhǎng)期治療低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、安全性良好、用藥方案簡(jiǎn)便，老年T2DM患者的耐受性良好，輕度高血糖和糖尿病前期患者應(yīng)用可實(shí)現(xiàn)安全控糖并延緩β細(xì)胞功能損害進(jìn)程，可作為二甲雙胍不耐受或禁忌證患者的OAD選擇。針對(duì)我國(guó)T2DM患者PPG高的特點(diǎn)，維格列汀可在兼顧FPG的同時(shí)，能夠有效促進(jìn)PPG達(dá)標(biāo)并改善β細(xì)胞功能，單藥治療在我國(guó)T2DM患者中顯示了良好的有效性和依從性，是適合我國(guó)患者的OAD新選擇。