2015年度歐洲糖尿病研究學會（EASD）年會已落下帷幕，但在期間公布的EMPA-REG OUTCOME研究卻引發(fā)了熱烈的學界討論，本期我們邀請第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院鄒大進教授就此話題展開論述，聚焦鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑對心血管終點的影響。

　　降低糖尿病患者死亡風險，二甲雙胍已不再是唯一的降糖藥

　　多部2型糖尿病管理國際指南均強調預防和減少心血管并發(fā)癥、最終改善患者全因死亡風險的重要性。自里程碑式研究UKPDS后（二甲雙胍治療可降低患者微血管病變風險，10 年隨訪結果顯示二甲雙胍組患者全因死亡風險顯著降低27%），多年來并未有研究提示除二甲雙胍外的其他類型降糖藥物可改善糖尿病患者心血管事件及死亡等硬終點，胰島素增敏劑羅格列酮甚至因心血管風險而遭遇退市危機，因此事件美國食品與藥物管理局（FDA）發(fā)布《2型糖尿病新降糖藥物心血管安全性評價行業(yè)指導》以期評估降糖藥物對心血管事件的影響。

　　近年來，隨著DPP-4抑制劑和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑的上市，眾多新型口服降糖藥物都開展臨床研究以評估其對心血管終點的影響，但結果卻顯示其未改善心血管結局。SAVOR、EXZAMINE、TECOS等眾多近期公布的在2型糖尿病合并心血管疾病患者中進行的研究均未顯示以上類型口服降糖藥物可降低患者死亡風險或改善心血管事件結局，對心血管事件的影響為中性。

　　就在人們對除二甲雙胍外的降糖藥是否能降低心血管事件產生疑問和失望時,今年9月份召開的EASD 年會上公布的EMPA-REGOUTCOME研究結果卻打破了數(shù)十年的沉寂：對于心血管風險較高的2型糖尿病患者，在標準治療方案基礎上加用新型降糖藥物SGLT2抑制劑恩格列凈可顯著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中復合終點發(fā)生率達14%，其中心血管死亡降低38%，因心力衰竭（心衰）住院率降低35%。相較于DPP-4抑制劑等藥物在心血管終點方面的非劣效性結果，SGLT2抑制劑此次在EMPA-REGOUTCOME 研究中的表現(xiàn)無疑是值得學界欣喜的，該研究被眾多學界人士稱為繼UKPDS后的又一里程碑研究。

　　追根溯源，SGLT2抑制劑減少心血管事件及死亡風險的機制分析

　　50%以上的2型糖尿病患者的死亡是由心血管疾病導致。深入探究SGLT2抑制劑的作用機制可發(fā)現(xiàn)，其降糖作用不依賴于胰島素分泌，因此應用時的低血糖風險極低，而低血糖的發(fā)生與心血管事件增加密切相關。更為重要的是，除持久控制血糖外，SGLT2抑制劑還被證實可改善多種心血管危險因素，這可能是其降低心血管死亡風險的重要原因。如腎臟對葡萄糖重吸收減少、尿糖排泄增加，可導致能量負平衡、體重減輕；藥物可降低血壓，原因尚不完全明確，可能與適度利尿、減輕體重和潛在排鈉作用有關；此外，此類藥物還可改善血脂等。

　　由上述機制可見，降低心血管死亡風險可能是SGLT2抑制劑的基本效應，期待其他SGLT2抑制劑的研究有與恩格列凈的類似效應。許多2型糖尿病患者存在多重心血管危險因素，能在降糖治療的同時降低心血管風險因素并改善心血管終點事件，這無疑成為SGLT2抑制劑的一大優(yōu)勢。

　　SGLT2抑制劑循證證據(jù)掠影

　　綜上所述，SGLT2抑制劑對心血管終點具有一定改善作用的特點與藥物可改善心血管眾多危險因素相關，其獲益已被眾多循證研究所證實。

　　降低血糖

　　SGLT2抑制劑主要通過減少腎臟原尿中的葡萄糖重吸收來降低血糖。如SGLT2抑制劑達格列凈相關研究，其降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的幅度約為0.4%～1.4%。在已有心血管疾病、高血壓病史的2型糖尿病患者中，在接受胰島素治療的基礎上，與安慰劑相比，加用達格列凈治療24 周可顯著降低HbA1c（-0.38% 對+0.08%），且HbA1c 的改善可持續(xù)至52周[Diabetes Care 2015,38(7):1218]。另有研究證實，在二甲雙胍+沙格列汀治療基礎上加用達格列凈降低HbA1c 更顯著（ -0.82%對-0.10%），空腹血糖和餐后2小時血糖亦顯著降低。正如一項薈萃分析所示，達格列凈與傳統(tǒng)降糖藥物合用可顯著改善血糖控制[BMJ Open 2014,4(4):e004619]。

　　降低血壓

　　多數(shù)SGLT2抑制劑3期臨床研究提示，患者收縮壓降幅可達3～5 mmHg，舒張壓降低達2mmHg，且血壓降低不伴隨心率增快，其機制是減少水鈉潴留。在一項納入75例2型糖尿病患者的研究中，接受達格列凈、氫氯噻嗪和安慰劑治療12周者的24小時平均收縮壓分別降低3.3mmHg、6.6 mmHg 和0.9 mmHg，中位血漿容量分別降低7.3%、升高2.8%和升高5.2%，降低血漿容量是其關鍵效應。

　　減輕體重

　　SGLT2抑制劑降低體重約2～3 kg。一項研究納入應用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，隨機加用達格列凈10 mg/d 或安慰劑。結果顯示，102 周后，應用達格列凈者體重減輕4.54 kg，腰圍減少5 cm，降幅大于安慰劑組的2.1 kg和2.9 cm。人們更關注對體脂分布和內臟脂肪量的影響，內臟脂肪過多與2 型糖尿病風險升高、心血管并發(fā)癥增加和總死亡率升高相關。在該研究中，應用達格列凈者體脂分布亦顯著改善，全身脂肪量減少2.80 kg，內臟脂肪組織和皮下脂肪組織分別減少214.9 cm3和498.0 cm3。

　　調脂作用

　　SGLT2抑制劑還可糾正血脂異常。對12項關于達格列凈的2b/3期雙盲對照試驗進行分析，共納入3731例患者。結果顯示，應用達格列凈可帶來血脂指標的改善，與基線相比，應用達格列凈5mg/d和10 mg/d者的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）分別升高6.5%和5.5%，而安慰劑組僅升高3.8%；達格列凈5 mg/d和10 mg/d組低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）分別升高0.6% 和2.7%，而LDL-C/HDL-C 比值較基線并未升高；達格列凈5mg/d和10 mg/d組甘油三酯分別降低3.2%和5.4%，安慰劑組僅略有降低（-0.7%）。

　　其他作用

　　SGLT2抑制劑對其他心血管危險因素亦有影響，包括改善內皮功能、降低動脈僵硬度、減少尿白蛋白排泄、降低尿酸水平等。例如，在一項為期104周的研究中，應用達格列凈10 mg/d 者的尿白蛋白/肌酐比值較基線顯著降低（11.69 mg/g）。

　　更多證據(jù)，或將推動糖尿病治療策略更新

　　除近期已公布結果的EMPA-REG OUTCOME研究外，正在進行的SGLT2抑制劑心血管預后研究還包括CANVAS、CANVAS-R、CREDENCE、DECLARE、Ertugliflozin CVOT 等。這些研究均為雙盲安慰劑對照試驗，納入患者為心血管風險升高的2型糖尿病患者，根據(jù)指南推薦接受標準治療。不同的是，研究的樣本量、目標人群心血管風險的程度以及主要終點均存在差異。

　　值得期待的是，針對達格列凈的DECLARE 研究是目前規(guī)模最大的糖尿病患者心血管一級和二級預防研究，除DECLARE研究外，目前正在進行的其他研究尚未納入中國大陸人群，因此，DECLARE研究也就尤其值得我們關注。

　　DECLARE研究計劃納入17150 例心血管高?；颊?，隨機予以達格列凈或安慰劑，主要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，預計中位隨訪4～5年。值得一提的是，該研究計劃在中國大陸納入患者200例。該研究將為達格列凈對中國人群心血管終點的影響提供證據(jù)。2013年于FDA內分泌與代謝藥物咨詢委員會上提交的薈萃分析已提示，與對照劑相比，達格列凈不增加心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定心絞痛這一主要終點的發(fā)生率[風險比（HR）=0.79，95% 可信區(qū)間（CI）0.58～1.07]，并降低次要終點（主要終點+慢性心衰+血運重建）發(fā)生率（HR=0.76，95%CI0.58～0.99）。其上市將會改變中國指南推薦和糖尿病臨床實踐。具有多個心血管危險因素的2型糖尿病患者，將會多了一個有效的治療方法，生命將多了一道防線。