2015年度歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）年會(huì)已落下帷幕，但在期間公布的EMPA-REG OUTCOME研究卻引發(fā)了熱烈的學(xué)界討論，本期我們邀請(qǐng)第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院鄒大進(jìn)教授就此話題展開論述，聚焦鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑對(duì)心血管終點(diǎn)的影響。

　　降低糖尿病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍已不再是唯一的降糖藥

　　多部2型糖尿病管理國(guó)際指南均強(qiáng)調(diào)預(yù)防和減少心血管并發(fā)癥、最終改善患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要性。自里程碑式研究UKPDS后（二甲雙胍治療可降低患者微血管病變風(fēng)險(xiǎn)，10 年隨訪結(jié)果顯示二甲雙胍組患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低27%），多年來并未有研究提示除二甲雙胍外的其他類型降糖藥物可改善糖尿病患者心血管事件及死亡等硬終點(diǎn)，胰島素增敏劑羅格列酮甚至因心血管風(fēng)險(xiǎn)而遭遇退市危機(jī)，因此事件美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）發(fā)布《2型糖尿病新降糖藥物心血管安全性評(píng)價(jià)行業(yè)指導(dǎo)》以期評(píng)估降糖藥物對(duì)心血管事件的影響。

　　近年來，隨著DPP-4抑制劑和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑的上市，眾多新型口服降糖藥物都開展臨床研究以評(píng)估其對(duì)心血管終點(diǎn)的影響，但結(jié)果卻顯示其未改善心血管結(jié)局。SAVOR、EXZAMINE、TECOS等眾多近期公布的在2型糖尿病合并心血管疾病患者中進(jìn)行的研究均未顯示以上類型口服降糖藥物可降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)或改善心血管事件結(jié)局，對(duì)心血管事件的影響為中性。

　　就在人們對(duì)除二甲雙胍外的降糖藥是否能降低心血管事件產(chǎn)生疑問和失望時(shí),今年9月份召開的EASD 年會(huì)上公布的EMPA-REGOUTCOME研究結(jié)果卻打破了數(shù)十年的沉寂：對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的2型糖尿病患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上加用新型降糖藥物SGLT2抑制劑恩格列凈可顯著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率達(dá)14%，其中心血管死亡降低38%，因心力衰竭（心衰）住院率降低35%。相較于DPP-4抑制劑等藥物在心血管終點(diǎn)方面的非劣效性結(jié)果，SGLT2抑制劑此次在EMPA-REGOUTCOME 研究中的表現(xiàn)無疑是值得學(xué)界欣喜的，該研究被眾多學(xué)界人士稱為繼UKPDS后的又一里程碑研究。

　　追根溯源，SGLT2抑制劑減少心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制分析

　　50%以上的2型糖尿病患者的死亡是由心血管疾病導(dǎo)致。深入探究SGLT2抑制劑的作用機(jī)制可發(fā)現(xiàn)，其降糖作用不依賴于胰島素分泌，因此應(yīng)用時(shí)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)極低，而低血糖的發(fā)生與心血管事件增加密切相關(guān)。更為重要的是，除持久控制血糖外，SGLT2抑制劑還被證實(shí)可改善多種心血管危險(xiǎn)因素，這可能是其降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要原因。如腎臟對(duì)葡萄糖重吸收減少、尿糖排泄增加，可導(dǎo)致能量負(fù)平衡、體重減輕；藥物可降低血壓，原因尚不完全明確，可能與適度利尿、減輕體重和潛在排鈉作用有關(guān)；此外，此類藥物還可改善血脂等。

　　由上述機(jī)制可見，降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)可能是SGLT2抑制劑的基本效應(yīng)，期待其他SGLT2抑制劑的研究有與恩格列凈的類似效應(yīng)。許多2型糖尿病患者存在多重心血管危險(xiǎn)因素，能在降糖治療的同時(shí)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)因素并改善心血管終點(diǎn)事件，這無疑成為SGLT2抑制劑的一大優(yōu)勢(shì)。

　　SGLT2抑制劑循證證據(jù)掠影

　　綜上所述，SGLT2抑制劑對(duì)心血管終點(diǎn)具有一定改善作用的特點(diǎn)與藥物可改善心血管眾多危險(xiǎn)因素相關(guān)，其獲益已被眾多循證研究所證實(shí)。

　　降低血糖

　　SGLT2抑制劑主要通過減少腎臟原尿中的葡萄糖重吸收來降低血糖。如SGLT2抑制劑達(dá)格列凈相關(guān)研究，其降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的幅度約為0.4%～1.4%。在已有心血管疾病、高血壓病史的2型糖尿病患者中，在接受胰島素治療的基礎(chǔ)上，與安慰劑相比，加用達(dá)格列凈治療24 周可顯著降低HbA1c（-0.38% 對(duì)+0.08%），且HbA1c 的改善可持續(xù)至52周[Diabetes Care 2015,38(7):1218]。另有研究證實(shí)，在二甲雙胍+沙格列汀治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈降低HbA1c 更顯著（ -0.82%對(duì)-0.10%），空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖亦顯著降低。正如一項(xiàng)薈萃分析所示，達(dá)格列凈與傳統(tǒng)降糖藥物合用可顯著改善血糖控制[BMJ Open 2014,4(4):e004619]。

　　降低血壓

　　多數(shù)SGLT2抑制劑3期臨床研究提示，患者收縮壓降幅可達(dá)3～5 mmHg，舒張壓降低達(dá)2mmHg，且血壓降低不伴隨心率增快，其機(jī)制是減少水鈉潴留。在一項(xiàng)納入75例2型糖尿病患者的研究中，接受達(dá)格列凈、氫氯噻嗪和安慰劑治療12周者的24小時(shí)平均收縮壓分別降低3.3mmHg、6.6 mmHg 和0.9 mmHg，中位血漿容量分別降低7.3%、升高2.8%和升高5.2%，降低血漿容量是其關(guān)鍵效應(yīng)。

　　減輕體重

　　SGLT2抑制劑降低體重約2～3 kg。一項(xiàng)研究納入應(yīng)用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，隨機(jī)加用達(dá)格列凈10 mg/d 或安慰劑。結(jié)果顯示，102 周后，應(yīng)用達(dá)格列凈者體重減輕4.54 kg，腰圍減少5 cm，降幅大于安慰劑組的2.1 kg和2.9 cm。人們更關(guān)注對(duì)體脂分布和內(nèi)臟脂肪量的影響，內(nèi)臟脂肪過多與2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高、心血管并發(fā)癥增加和總死亡率升高相關(guān)。在該研究中，應(yīng)用達(dá)格列凈者體脂分布亦顯著改善，全身脂肪量減少2.80 kg，內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織分別減少214.9 cm3和498.0 cm3。

　　調(diào)脂作用

　　SGLT2抑制劑還可糾正血脂異常。對(duì)12項(xiàng)關(guān)于達(dá)格列凈的2b/3期雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析，共納入3731例患者。結(jié)果顯示，應(yīng)用達(dá)格列凈可帶來血脂指標(biāo)的改善，與基線相比，應(yīng)用達(dá)格列凈5mg/d和10 mg/d者的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）分別升高6.5%和5.5%，而安慰劑組僅升高3.8%；達(dá)格列凈5 mg/d和10 mg/d組低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）分別升高0.6% 和2.7%，而LDL-C/HDL-C 比值較基線并未升高；達(dá)格列凈5mg/d和10 mg/d組甘油三酯分別降低3.2%和5.4%，安慰劑組僅略有降低（-0.7%）。

　　其他作用

　　SGLT2抑制劑對(duì)其他心血管危險(xiǎn)因素亦有影響，包括改善內(nèi)皮功能、降低動(dòng)脈僵硬度、減少尿白蛋白排泄、降低尿酸水平等。例如，在一項(xiàng)為期104周的研究中，應(yīng)用達(dá)格列凈10 mg/d 者的尿白蛋白/肌酐比值較基線顯著降低（11.69 mg/g）。

　　更多證據(jù)，或?qū)⑼苿?dòng)糖尿病治療策略更新

　　除近期已公布結(jié)果的EMPA-REG OUTCOME研究外，正在進(jìn)行的SGLT2抑制劑心血管預(yù)后研究還包括CANVAS、CANVAS-R、CREDENCE、DECLARE、Ertugliflozin CVOT 等。這些研究均為雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入患者為心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的2型糖尿病患者，根據(jù)指南推薦接受標(biāo)準(zhǔn)治療。不同的是，研究的樣本量、目標(biāo)人群心血管風(fēng)險(xiǎn)的程度以及主要終點(diǎn)均存在差異。

　　值得期待的是，針對(duì)達(dá)格列凈的DECLARE 研究是目前規(guī)模最大的糖尿病患者心血管一級(jí)和二級(jí)預(yù)防研究，除DECLARE研究外，目前正在進(jìn)行的其他研究尚未納入中國(guó)大陸人群，因此，DECLARE研究也就尤其值得我們關(guān)注。

　　DECLARE研究計(jì)劃納入17150 例心血管高?；颊撸S機(jī)予以達(dá)格列凈或安慰劑，主要終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，預(yù)計(jì)中位隨訪4～5年。值得一提的是，該研究計(jì)劃在中國(guó)大陸納入患者200例。該研究將為達(dá)格列凈對(duì)中國(guó)人群心血管終點(diǎn)的影響提供證據(jù)。2013年于FDA內(nèi)分泌與代謝藥物咨詢委員會(huì)上提交的薈萃分析已提示，與對(duì)照劑相比，達(dá)格列凈不增加心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定心絞痛這一主要終點(diǎn)的發(fā)生率[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.79，95% 可信區(qū)間（CI）0.58～1.07]，并降低次要終點(diǎn)（主要終點(diǎn)+慢性心衰+血運(yùn)重建）發(fā)生率（HR=0.76，95%CI0.58～0.99）。其上市將會(huì)改變中國(guó)指南推薦和糖尿病臨床實(shí)踐。具有多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者，將會(huì)多了一個(gè)有效的治療方法，生命將多了一道防線。