SGLT-2 抑制劑對(duì)腎臟的保護(hù)作用及安全性評(píng)價(jià)

2017-11-09 來(lái)源：內(nèi)分泌時(shí)間標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：通過(guò)抑制SGLT-2的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)腎糖重吸收過(guò)程進(jìn)行「系統(tǒng)重置」，是一種新的糖尿病治療策略。

　　增加腎糖排泄－血糖達(dá)標(biāo)的新途徑

　　人類的長(zhǎng)期進(jìn)化結(jié)果使得腎臟可以重吸收幾乎所有經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖，以保證有足夠的能量供應(yīng)。這一機(jī)制主要是通過(guò)分布于腎小管的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（Sodium-GlucoseTransporter2,SGLT-2）實(shí)現(xiàn)的。而在2型糖尿病患者中這一代償機(jī)制出現(xiàn)了異常，SGLT-2的表達(dá)及活性上調(diào)，腎糖閾上調(diào)，腎糖重吸收增加，使糖尿病進(jìn)一步加重。

　　通過(guò)抑制SGLT-2的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)腎糖重吸收過(guò)程進(jìn)行「系統(tǒng)重置」，是一種新的糖尿病治療策略。

　　不同于其它大多數(shù)降糖藥物，SGLT-2抑制劑不依賴于β細(xì)胞功能，而是通過(guò)選擇性抑制腎小管上皮細(xì)胞膜上的SGLT-2，減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，從而降低血糖；同時(shí)，由于減少了鈉的重吸收及伴隨著鈉丟失所產(chǎn)生的利尿樣作用，SGLT-2抑制劑可能有助于控制患者血壓[1]；另一方面，由于能量排除增加，患者體重也能獲得有效控制[2]。

　　SGLT-2抑制劑的腎臟安全性評(píng)價(jià)

　　由于SGLT-2抑制劑主要是通過(guò)腎臟發(fā)揮其在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的作用，因此關(guān)于其腎臟安全性的問(wèn)題一直備受關(guān)注。

　　達(dá)格列凈是目前腎臟安全性評(píng)價(jià)最為全面的強(qiáng)效SGLT-2抑制劑。根據(jù)6個(gè)為期不超過(guò)102周的研究數(shù)據(jù)所得出的分析結(jié)果顯示，對(duì)于腎功能正?；蜉p度異常的患者，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）僅在達(dá)格列凈治療初期略有下降，24周后可恢復(fù)并趨于穩(wěn)定，可見(jiàn)治療劑量的達(dá)格列凈并不導(dǎo)致腎功能損害3]。一項(xiàng)主要由中國(guó)患者參與的隨機(jī)、雙盲研究顯示，達(dá)格列凈的兩個(gè)劑量組（5mg/d；10mg/d）治療24周與安慰劑組相比，尿素氮和肌酐水平并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[4]。

　　事實(shí)上，SGLT-2抑制劑即使對(duì)中度腎功能不全的患者，其血肌酐水平也僅在治療第1周輕度升高，隨后持續(xù)觀察至104周，肌酐水平則一直保持穩(wěn)定[5]。因此，對(duì)于腎功能正常及輕-中度腎功能損害的2型糖尿病患者，SGLT-2抑制劑顯示出了良好的腎臟安全性。

　　SGLT-2抑制劑的潛在腎臟保護(hù)作用

　　SGLT-2抑制劑不僅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，而且對(duì)于輕-中度腎功能不全患者還有潛在的腎臟功能保護(hù)作用。SGLT-2抑制劑可能是通過(guò)影響管球反饋，阻止了糖尿病腎病起始階段的進(jìn)展[6]。

　　管球反饋(TuberglomerularFeedback；TGF)，是腎血流量自身調(diào)節(jié)的一種機(jī)制。當(dāng)腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加時(shí)，到達(dá)遠(yuǎn)曲小管致密斑的小管液流量增加，Na+、K+、Cl-的轉(zhuǎn)運(yùn)率也就增加，致密斑將信息反饋至腎小球，使入球小動(dòng)脈、出球小動(dòng)脈收縮，腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率將恢復(fù)正常。反之，當(dāng)腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率減少時(shí)，流經(jīng)致密斑的小管液流量減少，致密斑又將信息反饋至腎小球，使腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加至正常水平。

　　糖尿病患者近端小管葡萄糖和鈉重吸收的增加使流經(jīng)腎小球旁器的鈉離子減少，管球反饋反射被激活，機(jī)體代償性的恢復(fù)流經(jīng)腎小球旁器的鈉離子含量，導(dǎo)致腎血流量增加，腎小管內(nèi)壓力上升，是糖尿病腎病可能的發(fā)生機(jī)制之一。SGLT-2抑制劑則可能是通過(guò)使近段小管Na+和葡萄糖重吸收減少，繼而使轉(zhuǎn)運(yùn)到致密斑的Na+和葡萄糖增多，通過(guò)管球反饋使入球小動(dòng)脈收縮，減少腎血流，降低腎小球?yàn)V過(guò)壓，避免了腎臟的進(jìn)行性損害。

　　近期的一項(xiàng)臨床研究觀察了SGLT-2抑制劑對(duì)已接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素II受體阻滯劑（ACEI/ARB）治療的中度腎功能不全2型糖尿病患者的尿白蛋白與肌酐比值（UrineAlbumin/CreatinineRatio；UACR）的影響，發(fā)現(xiàn)接受達(dá)格列凈10mg治療50周的患者，UACR平均較基線下降了42%[7]。

　　達(dá)格列凈的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究納入了慢性腎病3期的糖尿病患者(eGFR30-59mL/min/1.73m2；UACR≥30mg/g)，隨機(jī)接受達(dá)格列凈5mg/d、10mg/d或安慰劑治療104周。研究結(jié)果顯示，兩個(gè)治療組（5mg/d；10mg/d）的UACR分別平均下降了26.4%和43.9%，而安慰劑組則上升了31.0%，數(shù)據(jù)顯示達(dá)格列凈同時(shí)改善了患者蛋白尿的轉(zhuǎn)歸[8]。

　　此外，有研究者在1型和2型糖尿病動(dòng)物模型試驗(yàn)中觀察到，SGLT-2抑制劑能有效降低腎小球高濾過(guò)、減少蛋白尿和腎臟炎癥因子[9-11]。以上發(fā)現(xiàn)提示SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟的潛在保護(hù)作用可能是通過(guò)多種途徑和機(jī)制共同作用的結(jié)果，對(duì)SGLT-2抑制劑的腎臟保護(hù)機(jī)制的研究還在不斷深入當(dāng)中

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1.適用于預(yù)防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)，也適用于預(yù)防及治療骨髓移植時(shí)發(fā)生的移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD） 2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無(wú)效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。

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