DPP-4 抑制劑的新「認(rèn)知」 ——探索 DPP-4 抑制劑與認(rèn)知障礙的相關(guān)性

2017-10-30 來源：內(nèi)分泌時(shí)間標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：DPP-4抑制劑的認(rèn)知改善作用是通過GLP-1介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)實(shí)現(xiàn)的。有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可以減少AD患者神經(jīng)元中β淀粉樣蛋白（Aβ）以及β淀粉樣前體蛋白的產(chǎn)生，從而對(duì)AD患者起到一定的治療作用。

　　糖尿病是21世紀(jì)全球面臨的最嚴(yán)重、最危急的健康問題之一。2015年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）數(shù)據(jù)顯示[1]，我國糖尿病患病人數(shù)高達(dá)1.1億，位居全球第一，預(yù)計(jì)到2040年可達(dá)1.5億。并且糖尿病群體呈老齡化趨勢，55歲以上人群患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)超過15%。雖然目前醫(yī)療水平已大大提高，糖尿病患者的預(yù)期壽命也得到延長，但是隨之而來的各種慢性并發(fā)癥卻并沒有因此減少。認(rèn)知障礙作為糖尿病的并發(fā)癥之一，近年來受到了廣泛關(guān)注。認(rèn)知障礙屬于癡呆的前期階段，具有可逆性。有研究顯示，高達(dá)37%的糖尿病患者存在認(rèn)知障礙[2]，并以每年10-15%的速度轉(zhuǎn)化為癡呆[3]。

　　認(rèn)知障礙的相關(guān)臨床影響因素

　　一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，年齡、微血管病變、糖尿病足、腦血管疾病、心血管疾病、急性代謝事件、抑郁、學(xué)歷8項(xiàng)指標(biāo)是2型糖尿病（T2DM）患者未來10年癡呆患病風(fēng)險(xiǎn)的最強(qiáng)預(yù)測因子。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分最高的T2DM患者未來10年的癡呆風(fēng)險(xiǎn)為73%，而評(píng)分最低者僅為5%[4]。引起糖尿病患者認(rèn)知障礙的因素多種多樣，其中T2DM自身就是認(rèn)知障礙的高危因素。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與老年人輕度認(rèn)知障礙（MCI）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，且糖尿病與MCI的相關(guān)性在不同亞型、認(rèn)知域數(shù)量和性別上存在差異，如糖尿病與男性多認(rèn)知域遺忘型輕度認(rèn)知障礙（aMCI）強(qiáng)相關(guān)（HR=2.42）,而與女性多認(rèn)知域aMCI不相關(guān)[5]。

　　除高血糖外，低血糖和血糖波動(dòng)均會(huì)增加認(rèn)知障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)。低血糖與認(rèn)知障礙存在雙向關(guān)系，有數(shù)據(jù)顯示有3次以上低血糖發(fā)作史的患者比無低血糖發(fā)作史的患者患認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)高出兩倍；同時(shí)認(rèn)知障礙和癡呆又是低血糖的高危因素[6]。此外，有研究顯示，血糖波動(dòng)增大與T2DM患者的認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，且不依賴于血糖水平[7]。

　　此外，胰島素抵抗、微血管疾?。ㄒ暰W(wǎng)膜、腎病）、血脂異常、高血壓等多種因素均可引起認(rèn)知受損。

　　糖尿病合并認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制

　　目前認(rèn)為糖尿病合并認(rèn)知障礙的機(jī)制主要有以下兩方面：

　?。?）胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是兩種疾病的共同發(fā)病機(jī)制：T2DM患者代謝應(yīng)激延長和炎癥通路的激活使得機(jī)體的胰島素信號(hào)減弱，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)降低，出現(xiàn)胰島素抵抗，損壞了細(xì)胞維持能量穩(wěn)態(tài)的能力；而在阿爾茲海默（AD）患者腦部也出現(xiàn)了類似的異常反應(yīng)，包括代謝應(yīng)激和神經(jīng)炎癥。炎癥反應(yīng)是糖尿病和AD的重要特征，被認(rèn)為在二者的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[8]。

　　（2）海馬區(qū)胰島素信號(hào)通路受損：胰島素產(chǎn)生于胰島β細(xì)胞，并且能透過血腦屏障，在大腦中發(fā)揮作用。海馬區(qū)中胰島素通路的任何一步受損，均會(huì)發(fā)生海馬區(qū)的胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。這些損傷可體現(xiàn)在胰島素透過血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制受損，也可體現(xiàn)在胰島素受體的表達(dá)減少和活性降低、胰島素受體底物的磷酸化受損等[9]。

　　DPP-4抑制劑對(duì)認(rèn)知功能影響的研究證據(jù)

　　DPP-4抑制劑的認(rèn)知改善作用是通過GLP-1介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)實(shí)現(xiàn)的。有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可以減少AD患者神經(jīng)元中β淀粉樣蛋白（Aβ）以及β淀粉樣前體蛋白的產(chǎn)生，從而對(duì)AD患者起到一定的治療作用。但其半衰期極短，易被DPP-4酶降解為無活性的片段。DPP-4抑制劑可以通過增加轉(zhuǎn)基因鼠腦中GLP-1水平，減輕Aβ的沉淀[10]；還可以明顯降低TNF-α和IL-1β水平，緩解炎癥反應(yīng)；也可以抑制tau蛋白的過度磷酸化、改善大鼠的行為學(xué)缺陷[11]。此外，DPP-4抑制劑聯(lián)合能量限制能夠在肥胖的胰島素抵抗雄鼠中提供神經(jīng)保護(hù)作用，有效改善認(rèn)知功能[12]。

　　目前，越來越多的循證依據(jù)也支持上述動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)論。GDMD研究證實(shí)，DPP-4活性與老年T2DM患者的MCI風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)；DPP-4活性增加的患者炎癥因子（IL-6、CRP、8-iso-PGF2α）水平也顯著升高[13]。MariaRosariaRizzo等研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑可改善T2DM合并認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能[14]。目前Clinicaltrials網(wǎng)站公布的進(jìn)行中的關(guān)于DPP-4抑制劑與認(rèn)知障礙相關(guān)性的研究有“DPP-4抑制劑與基礎(chǔ)胰島素治療T2DM的RCT研究”，其中次要研究終點(diǎn)包括患者認(rèn)知功能改變的分析，相信未來會(huì)有更多的臨床證據(jù)支持DPP-4抑制劑的認(rèn)知改善功能，為今后DPP-4抑制劑在糖尿病合并認(rèn)知障礙患者中的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)意義。

　　認(rèn)知障礙作為糖尿病患者常見并發(fā)癥之一，必須引起人們的重視。DPP-4抑制劑作為仍處于臨床前試驗(yàn)階段的神經(jīng)功能保護(hù)藥物，有望在未來獲得更多循證證據(jù)，并在臨床上得到應(yīng)用。

看本篇文章的人在健客購買了以下產(chǎn)品更多>

FARXIGA是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運(yùn)動(dòng)改善血糖控制。

健客價(jià)：￥219

纈沙坦適用于各類輕至中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥26

適用于各類輕、中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的病人。

健客價(jià)：￥24

適用于各類輕至中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥30

纈沙坦適用于各類輕至中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥30

本品用于治療經(jīng)左旋多巴/多巴脫羧酶（DDC）抑制劑療法所未能控制出現(xiàn)或者"劑末"運(yùn)動(dòng)功能波動(dòng)的成人帕金森病患者。

健客價(jià)：￥270

利格列汀片是一種二肽肽酶-4(DPP-4)抑制劑適用作為2型糖尿病成年中膳食和運(yùn)動(dòng)的輔助治療改善血糖控制。

健客價(jià)：￥659

1.適用于預(yù)防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)，也適用于預(yù)防及治療骨髓移植時(shí)發(fā)生的移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD） 2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。

健客價(jià)：￥216

本品適用于 - 治療骨關(guān)節(jié)炎急性期和慢性期的癥狀和體征 - 治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 -治療原發(fā)性痛經(jīng) 處方選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑應(yīng)基于對(duì)個(gè)體患者風(fēng)險(xiǎn)的全面評(píng)估（參見【注意事項(xiàng)】）。

健客價(jià)：￥37.9

纈沙坦適用于各類輕至中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥16

早期帕金森病。與左旋多巴，或與左旋多巴及外周多巴脫羧酶抑制劑合用。與左旋多巴合用特別適用于治療運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的病例，如由于大劑量左旋多巴治療引起的劑未波動(dòng)。

健客價(jià)：￥350

纈沙坦適用于各類輕至中度高血壓，尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。

健客價(jià)：￥20

改善2型糖尿病患者餐后高血糖(限用于經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)療法不能有效控制血糖的患者或在飲食、運(yùn)動(dòng)療法的基礎(chǔ)上加用α-葡萄糖苷酶抑制劑后仍不能有效控制血糖的患者)。

健客價(jià)：￥84

單獨(dú)使用或與其他抗血壓的藥物，如與與β-阻滯劑、利尿藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用，治療高血壓。

健客價(jià)：￥30

單獨(dú)使用或與其他抗高血壓的藥物，如β-阻滯劑，利尿藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用，治療高血壓。

健客價(jià)：￥24

有較理想抑制排斥反應(yīng)療效和藥物耐受性，提高腎移植患者接受免疫抑制劑治療的依從性，減少因藥物副作用而導(dǎo)致的移植物功能喪失。可與環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素同時(shí)應(yīng)用。

健客價(jià)：￥690

本品與皮質(zhì)類固醇和/或其它免疫抑制劑及治療措施聯(lián)用，可防止器官移植（腎移植、心臟移植及肝移植）病人發(fā)生的排斥反應(yīng)。并可減少腎移植患者對(duì)皮質(zhì)類固醇的需求。通常本品與皮質(zhì)類固醇和/或其它免疫抑制劑及治療措施聯(lián)用或單獨(dú)使用，對(duì)下列患者的治療可取得臨床療效（包括皮質(zhì)類固醇減量）。嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；皮肌炎；自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎；自發(fā)性血小板減少性紫癜。

健客價(jià)：￥308

高血壓。用于成年人原發(fā)性高血壓的治療。降低心血管風(fēng)臉。本品適用于年齡55歲及以上.存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)且不能接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療的患者，以降低其發(fā)生心肌梗死.卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)包括冠狀動(dòng)脈疾病.外周動(dòng)脈疾病、卒中、一過性腦缺血發(fā)作或伴有終末器官損害證據(jù)的高危2型糖尿病病史。替米沙坦還可以與其他必要的治療同時(shí)使用。不推薦替米沙坦與ACE抑制

健客價(jià)：￥25

適用于以下真菌?。?.全身性念珠菌病：包括念珠菌血癥、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染，如腹膜、心內(nèi)膜、肺及泌尿道感染。也可用于惡性腫瘤、特殊監(jiān)護(hù)病人、接受放、化療或免疫抑制劑治療或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。

健客價(jià)：￥4

用于成年人原發(fā)性高血壓的治療。本品適用于年齡55歲及以上.存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)且不能接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑治療的患者，以降低其發(fā)生心肌梗死.卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 (詳見包裝內(nèi)部說明書)

健客價(jià)：￥40