近日，歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）的官方期刊《糖尿病學(xué)》（Diabetologia）刊登了4項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，初步探討了胰島素應(yīng)用與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。其中3項(xiàng)研究的結(jié)果提示甘精胰島素的應(yīng)用可能與糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，從而引發(fā)了醫(yī)學(xué)界和公眾對(duì)于甘精胰島素安全性的關(guān)注。
鑒于甘精胰島素在全球（包括中國(guó)）范圍內(nèi)廣泛用于1型和2型糖尿病治療，有必要對(duì)這4項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行更深入的解讀，并結(jié)合其他研究數(shù)據(jù)，對(duì)甘精胰島素臨床使用的安全性做出客觀評(píng)價(jià)。
胰島素使用與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究初衷
2型糖尿病與胰腺癌、直腸癌、
乳腺癌等多種腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，但原因尚不清楚。一種病因假設(shè)是，增加2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的生活方式（如高脂、高
熱量飲食）改變也同時(shí)增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肥胖和超重是發(fā)生胰腺癌、直腸癌、乳腺癌等腫瘤的重要危險(xiǎn)因素，但其與上述腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚?；诹餍胁W(xué)和體外細(xì)胞學(xué)研究，人們?cè)僭O(shè)，與肥胖和超重相關(guān)的胰島素抵抗所導(dǎo)致的高胰島素血癥可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。但因腫瘤發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，體外細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)結(jié)果不能代表腫瘤在體內(nèi)具有相似的發(fā)生機(jī)制。
探討胰島素使用是否與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)具有重大臨床意義。1型糖尿病患者內(nèi)源性胰島素絕對(duì)缺乏，控制高血糖所需要的胰島素與生理劑量相當(dāng)。而2型糖尿病患者內(nèi)源性胰島素絕對(duì)量往往并無(wú)明顯減少，但因胰島素抵抗而存在胰島素相對(duì)不足。許多接受胰島素治療的2型糖尿病患者體內(nèi)胰島素經(jīng)常處于較高水平。因此，如果體外試驗(yàn)顯示胰島素可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，在2型糖尿病患者中使用胰島素能否增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就成為一個(gè)重大的臨床科學(xué)問(wèn)題。
一些新型胰島素類似物因氨基酸結(jié)構(gòu)改變而與人胰島素不同，導(dǎo)致其與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）受體結(jié)合力異于人胰島素。體外研究曾發(fā)現(xiàn)，某些胰島素類似物可增加細(xì)胞表面大量表達(dá)IGF-1受體的腫瘤細(xì)胞的有絲分裂活
胰島素使用與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究方法
對(duì)于胰島素及其類似物的長(zhǎng)期應(yīng)用是否增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題，雖然可通過(guò)體外研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探索，但最終答案還須在臨床研究中證實(shí)。理想的臨床研究應(yīng)設(shè)計(jì)為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），將糖尿病患者隨機(jī)分為胰島素與非胰島素血糖控制組來(lái)觀察組間腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的差別。因腫瘤發(fā)生率低，需要在大樣本中長(zhǎng)期觀察才有足夠的檢驗(yàn)效力。非胰島素治療組因血糖控制的需要也可能轉(zhuǎn)為胰島素治療，也會(huì)帶來(lái)結(jié)果的不確定性。
在沒(méi)有RCT證據(jù)的情況下，設(shè)計(jì)和執(zhí)行均較好的前瞻性隊(duì)列研究可也為胰島素應(yīng)用與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系提供一定證據(jù)。因前瞻性隊(duì)列研究可系統(tǒng)收集腫瘤發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素（如腫瘤的家族史、個(gè)人史、生活方式、體重、生育和哺乳史等）和腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，在分析時(shí)可以在一定程度上彌補(bǔ)非隨機(jī)分組帶來(lái)的研究偏差。
回顧性隊(duì)列研究也是可選的研究設(shè)計(jì)，但因建立隊(duì)列最初的目的往往與觀察胰島素治療的臨床結(jié)局無(wú)關(guān)，對(duì)胰島素的暴露劑量很可能缺少系統(tǒng)和準(zhǔn)確的記錄，在分析中會(huì)對(duì)探討胰島素應(yīng)用與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的因果關(guān)系產(chǎn)生嚴(yán)重干擾。因此，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）的證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)將良好的RCT研究結(jié)果所產(chǎn)生的證據(jù)列為A級(jí)，良好的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果所產(chǎn)生的證據(jù)屬于B級(jí)，而良好的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果僅為C級(jí)證據(jù)。
甘精胰島素與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究
《糖尿病學(xué)》雜志近期發(fā)表的4項(xiàng)研究均屬于回顧性隊(duì)列研究，其數(shù)據(jù)均來(lái)自醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)和其他臨床登記數(shù)據(jù)庫(kù)的歷史記錄。
德國(guó)研究發(fā)現(xiàn),甘精胰島素組患者的腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較人胰島素組低，但按治療劑量進(jìn)行校正后發(fā)現(xiàn)，與人胰島素組相比，甘精胰島素組隨劑量的增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)有顯著增加的趨勢(shì)。作者指出，該研究沒(méi)有進(jìn)行隨機(jī)分組，許多潛在因素如胰島素抵抗、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病病程等數(shù)據(jù)缺失，因此研究有一定局限性。作者提出可以通過(guò)前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步明確甘精胰島素應(yīng)用與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的因果關(guān)系。
瑞典研究顯示，與單用其他胰島素相比，甘精胰島素聯(lián)合其他胰島素不增加任何腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，單用甘精胰島素僅與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與其他腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。在女性患者中，單用甘精胰島素或聯(lián)用其他胰島素者，死亡風(fēng)險(xiǎn)較單用其他胰島素者顯著降低。研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率隨甘精胰島素劑量的增加而顯著增加。作者認(rèn)為這些結(jié)果有很大的偶然性，不能確立甘精胰島素與腫瘤發(fā)生間的因果關(guān)系。
蘇格蘭研究發(fā)現(xiàn)，只有固定隊(duì)列中單用甘精胰島素者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，但聯(lián)合其他胰島素時(shí)風(fēng)險(xiǎn)不增加，而在胰島素隊(duì)列中與單用其他胰島素相比，無(wú)論單用甘精胰島素還是聯(lián)用其他胰島素，特定部位腫瘤（包括乳腺癌）或總體腫瘤發(fā)生率均無(wú)顯著差異。作者認(rèn)為此結(jié)果很可能由分組偏差導(dǎo)致，而不是甘精胰島素的效應(yīng)。
英國(guó)研究發(fā)現(xiàn)胰島素類似物和腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)任何相關(guān)性，甘精胰島素較其他胰島素不增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
上述研究間和各研究?jī)?nèi)部有許多矛盾之處。首先，與德國(guó)研究不同，英國(guó)研究發(fā)現(xiàn)甘精胰島素與任何腫瘤風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)，瑞典研究未發(fā)現(xiàn)甘精胰島素日劑量的增加與腫瘤發(fā)生率相關(guān)。其次，在同一研究中，單用甘精胰島素或聯(lián)用其他胰島素時(shí)對(duì)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響不一致。這些結(jié)果間的矛盾使研究的可信度顯著降低。
對(duì)于回顧性研究，由于樣本并非隨機(jī)分組從而難以排除混雜因素的干擾，因數(shù)據(jù)記錄的欠缺，在分析時(shí)也無(wú)法對(duì)混雜因素進(jìn)行全面校正。因此往往產(chǎn)生錯(cuò)誤的結(jié)論。醫(yī)學(xué)史上最著名的例子是雌
激素替代治療?；仡櫺匝芯匡@示，雌激素可能降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而這一結(jié)論卻最終被RCT所否定。RCT研究顯示，雌激素不但不能降低冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，反而使風(fēng)險(xiǎn)增加。
已進(jìn)行了5年多的大型RCT研究ORIGIN（甘精胰島素初始干預(yù)減少終點(diǎn)研究）入選12000多例患者，旨在驗(yàn)證甘精胰島素對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響。上述四項(xiàng)研究發(fā)表后，研究者分析了ORIGIN研究不同治療組的現(xiàn)有腫瘤數(shù)據(jù)，未發(fā)現(xiàn)值得擔(dān)憂的問(wèn)題。
同樣，在長(zhǎng)期視網(wǎng)膜病變RCT研究中，1017例2型糖尿病患者隨機(jī)接受甘精胰島素組或中性魚精蛋白（NPH）胰島素隨訪4年，結(jié)果顯示甘精胰島素不加速眼底病變，兩組間腫瘤發(fā)生率無(wú)差異。
各權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)4項(xiàng)研究發(fā)表聲明
在進(jìn)行深入分析與評(píng)估后，全球各主要糖尿病學(xué)會(huì)和藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相繼針對(duì)4項(xiàng)研發(fā)表聲明。
ADA、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）、美國(guó)臨床
內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）、歐盟藥品管理局（EMEA）和美國(guó)FDA均指出，這些研究的方法有明顯缺陷，結(jié)果不一致，不具結(jié)論性，不建議更換現(xiàn)有的任何胰島素治療，糖尿病患者如有疑問(wèn)應(yīng)咨詢醫(yī)生。
中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)在7月24日發(fā)表的聲明中同樣強(qiáng)調(diào)，這些文章采用的研究方法存在局限性，數(shù)據(jù)可能有潛在偏倚，且研究結(jié)果相互矛盾。因此根據(jù)目前的信息，不能得出具有臨床指導(dǎo)意義的結(jié)論，糖尿病患者在獲得進(jìn)一步信息之前不要停止目前的胰島素治療。
由此可見(jiàn)，各權(quán)威學(xué)會(huì)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)4項(xiàng)研究中存在的明顯缺陷均有清晰的認(rèn)識(shí)，并持謹(jǐn)慎的懷疑態(tài)度，其聲明的一致之處是，4項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)不足以指導(dǎo)臨床，也不建議改變現(xiàn)有的胰島素治療方案。
結(jié)語(yǔ)
近期發(fā)表的4項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究?jī)?nèi)部和各項(xiàng)研究間存在矛盾，證據(jù)的整體水平尚不足以達(dá)到ADA指南C級(jí)證據(jù)的水平。對(duì)于胰島素類似物與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，尚無(wú)前瞻性隊(duì)列研究提供的B級(jí)證據(jù)。現(xiàn)有RCT研究的初步結(jié)果未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用甘精胰島素與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。然而，長(zhǎng)期視網(wǎng)膜病變研究的主要終點(diǎn)不是腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而ORIGIN研究正式結(jié)果也尚未公布，因此目前仍缺乏這方面的A級(jí)證據(jù)。專家共識(shí)不承認(rèn)近期回顧性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)具有臨床指導(dǎo)意義，均不建議改變目前的胰島素治療方案。
目前糖尿病治療決策仍應(yīng)繼續(xù)按照相關(guān)指南的建議進(jìn)行。在中國(guó)糖尿病指南中，基礎(chǔ)胰島素（包括甘精胰島素）是口服藥物降糖不達(dá)標(biāo)時(shí)進(jìn)行聯(lián)合治療的首選用藥，也是胰島素強(qiáng)化治療的基礎(chǔ)用藥。
（實(shí)習(xí)編輯：莫蕓嬋）
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