飲食在人類健康與代謝中具有重要作用，研究證實飲食對腸道微生物構成和代謝有重大影響，水果、蔬菜和全谷物食物的攝入能減少結直腸癌風險。美國的Seidela教授在SeminarsinCancerBiology雜志上發(fā)文，詳細介紹了微生物對宿主結直腸癌發(fā)生發(fā)展的影響，飲食中的活性物質如何通過微生物影響結直腸癌的發(fā)生，并提出了許多急待解決的問題及意義。

結腸散發(fā)癌癥發(fā)生需要三個步驟，包括啟動、促進和進展，腫瘤形成后突變狀況非常復雜，很難靶向治療，因此在啟動和促進兩個步驟抑制癌癥發(fā)生就顯得非常重要。

腸道微生物群具有多種生理功能，包括調節(jié)腸道動力、腸腔ph值、刺激免疫反應和對未消化食物代謝，微生物群紊亂與肥胖、癌癥以及結腸炎癥發(fā)生均有關聯(lián)。結腸上皮細胞與腸腔內細菌具有共生關系，微生物宏基因組是宿主代謝功能的補充。很多生物學刺激都可導致炎癥發(fā)生，與散發(fā)結直腸癌（CRC）和腸炎相關結腸癌（CAC）有關。

宿主與微生物關系的改變與結腸癌發(fā)生有關

1.上皮紊亂及結果

結腸細胞的主要功能是吸收營養(yǎng)、分泌粘蛋白和內分泌功能，結腸陷窩干細胞Lgr5+對維持腸道屏障功能和損傷后腸道上皮功能的恢復非常重要。結腸干細胞是癌癥啟動的靶細胞，基因突變累積是腫瘤發(fā)生的最早步驟，Wnt信號途徑突變最多，Lgr5+細胞的Wnt途徑突變時發(fā)生腫瘤能力高于其它腸道細胞；已發(fā)生突變的細胞可去分化轉化為干細胞，而且腸道干細胞具有不同階層，對營養(yǎng)、炎癥和生理壓力信號等外界因素反應不同。

癌癥啟動細胞的擴增能力并不能很好的預測腫瘤形成能力，與分化和凋亡有關的標志才能更好的預測腫瘤形成，結腸癌凋亡的內源性途徑經常發(fā)生異常調節(jié)，p53突變、bcl-2啟動子去甲基化與DNA修復基因過甲基化都與此有關。通過飲食生物活性物質靶向結腸細胞的表觀基因組、修復異常凋亡調節(jié)是很有前景的治療策略，它可能重新編程與結腸癌發(fā)生有關的表觀異常改變。

研究顯示正常健康人的升結腸和降結腸基因表達差別超過1000種以上，主要累及EGF、TNFβ、Wnt、Ras、胰島素和整合素功能途徑，甲基化與近端和遠端基因表達不同有關；近端和遠端結腸癌對腫瘤轉化因素的易感性也不相同，如KRAS突變、BRAF突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。

炎癥是促進CRC發(fā)生的重要因素，慢性炎癥能導致關鍵調節(jié)基因的不穩(wěn)定性和突變，驅動癌癥發(fā)生。研究顯示干細胞p53基因缺失只有與慢性炎癥和DNA損害同時存在才與腫瘤形成有關，而炎癥可以通過影響表觀遺傳學導致癌癥發(fā)生。因此通過飲食治療調整炎癥及炎癥產生的活性氧（ROS），可能會減少腫瘤發(fā)生風險。

2.微生物組學與代謝組學的變化在腫瘤發(fā)生中的作用

微生物影響CRC發(fā)生風險的機制研究比較有限，現(xiàn)有觀察結果提示微生物水平的持續(xù)慢性炎癥與腫瘤發(fā)生有關，不過通過TLR和NLR活化內源性免疫系統(tǒng)又能增加抗腫瘤活性，總之CRC發(fā)生過程中的微生物是一把雙刃劍，與內源性免疫系統(tǒng)反應活化程度和機制有關。

因為炎癥能夠驅動CRC發(fā)生，因此大量研究嘗試明確微生物對炎癥狀態(tài)的影響。炎癥性腸?。↖BD）發(fā)生CRC風險增加，患者腸道微生物種類多樣性明顯少于正常健康人群；另一方面放射性因素也會影響腸道微生物，因此微生物生態(tài)失調可能是結腸疾病的驅動因素或結果。

結直腸癌患者糞便微生物的構成與正常健康人明顯不同，包含更多的腸球菌、埃希氏菌、克雷白桿菌、鏈球菌和消化鏈球菌，而羅斯氏菌和產丁酸的毛螺菌明顯減少。即便單一個體內正常組織和病變組織的菌群構成也有差別，腫瘤組織處的微生物多樣性明顯低于正常組織，腫瘤病變處乳酸桿菌含量豐富，而柔嫩梭菌減少。此外與代謝性疾病有關的細菌在CRC患者中也會增高。這些結果提示特定類型細菌在某些特定微環(huán)境中更具競爭性，對揭示微生物影響疾病進展的機制具有一定作用。

代謝組學分析能夠更好的研究腸道微生物和宿主細胞代謝變化，鑒定CRC的代謝標志物。要明確何種微生物構成能抑制CRC發(fā)生，首先要了解哪些微生物能誘導宿主細胞發(fā)生癌癥，有些細菌通過產生毒素損害DNA直接誘導癌癥發(fā)生，如大腸桿菌的聚酮肽基因毒素、脆弱類桿菌毒素和沙門氏菌蛋白AvrA；細菌還可通過免疫系統(tǒng)間接誘導癌癥，如誘導巨噬細胞產生結腸癌相關炎癥標志COX-2，誘導巨噬細胞極化，通過4-HNE介導突變、雙鏈斷裂和紡垂體功能異常，導致染色體不穩(wěn)定性（CIN）?？傊c道細菌通過直接和間接作用啟動并促進CRC發(fā)生。

飲食與結腸腫瘤的發(fā)生

1.概述

很多飲食衍生的生物活性物質能抑制癌癥發(fā)生，飲食中的生物活性物質通過多種途徑直接或間接影響腫瘤發(fā)生。包括多酚在內的研究最多的生物活性物質，其主要功能是抗氧化作用；腸道微生物能影響生物活性物質的結構和功能，大量研究顯示很多飲食生物活性物質誘導的生物學反應是源于微生物代謝后的衍生物，而不是天然化合物本身。大量研究表明在細胞轉化早期，暴露于生物活性物質能最大程度抑制癌癥發(fā)生，因為此時多數(shù)變化屬于表觀遺傳學改變。

2.纖維和益生元

不可消化碳水化合物到達大腸后，由腸道細菌代謝，許多細菌對碳水化合物的代謝優(yōu)先于蛋白。糖酵解主要發(fā)生在回腸和近端結腸，此處是短鏈脂肪酸（SCFA）產生的主要場所。燕麥麩、果膠和瓜爾豆最易酵解，纖維素和麥麩不易酵解，酵解產生的醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽是最常見的SCFA，濃度由近端到遠端結腸明顯下降。上述纖維攝入的獲益很明確，易酵解纖維具有親水膨脹活性，能稀釋致癌物及其它潛在促瘤物質，而且糞便膨脹后更易通過腸道減少毒物暴露時間，增加遠端結腸丁酸鹽濃度。動物研究顯示食用麥麩能降低腫瘤發(fā)生，因為麥麩能降低體重、使腸道SCFA處于正常水平和增加糞便量。

如果飲食纖維和不可消化碳水化合物的攝入有限，遠端結腸微生物就需通過蛋白酵解滿足能量需求，產生SCFA同時也會產生很多毒性代謝物，而且高蛋白飲食還會影響丁酸鹽的利用。丁酸鹽是四碳SCFA，是結腸細胞的優(yōu)勢能量底物，它能抑制炎癥和癌癥發(fā)生、減少氧化應激、促進結腸屏障功能、通過調整表觀遺傳學影響基因表達、增強凋亡并減少細胞增殖。

研究表明SCFA能夠影響免疫功能，促進抗體產生，預防病原體感染，也能促進T細胞分化，總之丁酸鹽對結腸上皮具有多種作用。當然也有證據(jù)顯示丁酸鹽可能會促進結腸腫瘤發(fā)生，因此微生物代謝產物，如SCFA，對結腸癌發(fā)生風險的影響是復雜的，并與作用環(huán)境有關，需要更多研究明確。

3.脂類

n-3多不飽和脂肪酸（PUFAs）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）是研究最多的化學預防物，其作用包括免疫調節(jié)、凋亡調節(jié)和表現(xiàn)基因組調節(jié)。n-3PUFA與膳食纖維聯(lián)合可增加腸道丁酸鹽濃度，對整個基因組、DNA甲基化和組蛋白乙?；辛夹宰饔茫珼HA和丁酸鹽通過對凋亡基因啟動子的去甲基化誘導凋亡，近期研究顯示魚油對誘導DNA損傷結腸干細胞凋亡非常有效，大型隊列研究顯示素食較非素食能降低CRC風險22%，尤以佩斯科素食為著，這類素食者食用大量膳食纖維和富含有n-3PUFA的魚類。

4.酚類活性物質和其它小分子化合物

多數(shù)蔬菜和水果都含有生物活性物質，但這些植物化學物質的含量變化較大，植物化學物質有抗微生物和抗炎作用，作用機制明顯依賴宿主和腸道微生物群對其吸收代謝的影響。多酚是一類典型的植物化學物質，通過影響表觀遺傳學發(fā)揮化學預防作用。研究顯示腸道細菌能將多酚代謝為更低分子量的生物活性物質，在宿主體內更好地發(fā)揮作用，多酚的攝入能改變腸道微生物構成，影響宿主健康。

體內多種生物活性物質可能具有協(xié)同作用。多酚類物質姜黃素與富含n-3PUFA的魚油聯(lián)合能減低AOM誘導的損害并誘導凋亡；西梅本身含有多種生物活性物質，包括酚酸、糖醇、羥基苯甲酸和可溶/不可溶纖維，能改善便秘和腸道動力，作用機制可能與膳食纖維本身和影響SCFA濃度有關，此外還具有減少高度多樣性異常陷窩病灶（HMACF）、通過作用于炎癥介質降低增殖和誘導凋亡、減少微生物對次級膽汁酸合成等作用。

另一種膳食植物化學物質就是谷物，譬如高粱含有多種酚類和多酚類物質，具有較強的抗氧化能力，其外皮的酚類物質成分更高，能影響腸道微生物構成和多樣性，而且可溶性差較少發(fā)酵，對結腸炎造成的損傷更具保護作用，同時還能增加SCFA的含量。

植物化學物質對結腸的保護作用機制的研究較多，現(xiàn)有證據(jù)顯示芳烴受體（AhR）與其配體的相互作用對胃腸道功能影響很大，而經腸道微生物代謝后的植物化學物質就以配體形式通過AhR發(fā)揮其作用，影響腸道平衡和腫瘤發(fā)生。

5.益生菌和合生元

益生菌是活的微生物，當足量使用時對機體有健康作用，其在CRC預防中的研究經久不衰。以往研究認為某些益生菌株對腸道內的代謝活動有益并能增加宿主免疫。最新研究則表明腸道菌群的構成甚至能影響癌癥免疫治療的有效性。益生菌的益處只與特定的某些細菌有關，如雙歧菌種和乳酸菌種，乳球菌種和腸球菌種則多數(shù)無此健康作用。

益生菌抑制腫瘤生長和進展的機制研究有限，加氏乳桿菌中的高鐵色素通過誘導結腸癌細胞凋亡發(fā)揮腫瘤抑制作用，乳酸菌的代謝產物共軛亞油酸能抑制乳腺癌和結腸癌細胞增殖。

總之微生物組學研究能促進人們更好的理解飲食-微生物、微生物-微生物間的相關作用關系，當然鑒定更多的益生菌及作用機制仍需大量研究。

新的組學技術填補現(xiàn)有知識空白

早期的微生物培養(yǎng)和NGS測序只能測定OTUs分類細菌的相對豐度、對標本間微生物多樣性進行比較以及部分明確微生物功能性基因構成。而現(xiàn)代微生物檢測的最終目的是要精確評估標本中的微生物構成、宏基因組學、宏轉錄組學、宏蛋白質組學和代謝組學，以系統(tǒng)生物學研究為目標，明確闡述飲食、宿主和微生物的相互作用關系，鑒定與生物活性物質有關的基因和微生物，更好的監(jiān)測生物活性物質的作用。

糞便微生物構成有可能成為CRC早期篩查的方法，甚至可能成為治療靶點，通過補充生物活性物質影響微生物構成達到預防CRC發(fā)生的作用。

營養(yǎng)基因組學和營養(yǎng)遺傳學致力于營養(yǎng)-基因相互作用的研究，營養(yǎng)對遺傳信息在多種水平具有調節(jié)作用，對個體化營養(yǎng)治療、疾病的預防與治療非常重要。理解某種營養(yǎng)物質對生物基因表達的影響增加了新的研究課題。

總結

隨著對腸道微生物影響宿主生物學行為的理解越來越深刻，越來越有必要研究哪些物質對腸道微生物有影響，而飲食對腸道微生物構成和功能的影響不僅僅對腸道有影響，還可以對遠隔器官產生效應。盡管微生物對健康有著重要影響，但仍有很多問題需要明確：哪些特異細菌真正對結腸的健康狀況有影響；糞便微生物可能成為CRC診斷的有力工具；尚未建立明確的與CRC有關的細菌生物標志；益生菌株的作用機制未完全明確；微生物究竟如何影響細胞的生理過程；膳食植物活性物質究竟如何影響微生物構成與代謝；生物活性物質之間如何協(xié)同或相互作用……。只有更好的解決上述問題，才能對CRC進行更好的篩查、預防與治療。

評論

飲食通過腸道微生物影響結直腸癌的發(fā)生，目前只有觀察性結論，關于機制性的探討只是剛剛起步，有太多的問題需要在新技術的支撐下才能解決。一旦問題解決后，就可以在現(xiàn)實生活中指導人們如何吃、吃什么來預防結直腸癌，從而降低結直腸癌的發(fā)病率。