激素受體陽性（HR+）患者是乳腺癌最大的一類患者群體，對于這類患者，晚期一線治療始終是新藥研發(fā)以及臨床診療關(guān)注的熱點。近年來，HR+晚期乳腺癌的一線治療取得了突飛猛進的進展，在內(nèi)分泌治療氟維司群基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療的探索和研發(fā)，為醫(yī)生和患者帶來了更多排兵布陣的選擇。HR+晚期乳腺癌一線治療的選擇：單藥還是聯(lián)合？怎樣聯(lián)合？如何真正實踐精準(zhǔn)治療？【腫瘤資訊】特別邀請到來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的袁芃教授為您解答。

無論在全球還是中國，乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率都位居女性惡性腫瘤的前三位1,2。通過長期的健康宣教和早篩早診，中國乳腺癌的臨床診療取得了巨大的突破，更多的患者在疾病早期階段被發(fā)現(xiàn)并獲得及時的治療，但仍有約30-40%的早期患者發(fā)展為晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌3；此外，5-10%的患者初診時即為晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌3。眾所周知，晚期乳腺癌通常無法治愈，中位生存期為2-3年，僅5-10%的患者能存活5年3；我們的治療目標(biāo)是盡可能延長患者有質(zhì)量的生存期。

近年來，HR+晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療取得了突飛猛進的進展。過去我們幾乎只能選擇他莫昔芬，到2000年左右，三代芳香化酶抑制劑（AI）問世，AI類藥物的PFS約為11個月，對比他莫昔芬，提升了3個月左右的PFS4，自此，AI成為HR+晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。近年來，雌激素受體滅活劑-氟維司群的出現(xiàn)，進一步改善了晚期乳腺癌的治療，一系列的臨床研究，如COMFIRM研究5、FIRST研究6讓氟維司群在晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療上嶄露頭角，尤其值得關(guān)注的是FALCON研究，對比一線氟維司群和阿那曲唑的療效，mPFS分別為16.6個月和13.8個月7，氟維司群獲得了迄今為止單藥內(nèi)分泌的最佳療效?；诖搜芯康慕Y(jié)果，國內(nèi)外各大指南紛紛修改了治療推薦，氟維司群逐漸奠定了晚期一線內(nèi)分泌的標(biāo)準(zhǔn)單藥治療地位8-11。

然而在真實世界環(huán)境中，臨床診療錯綜復(fù)雜，耐藥是我們經(jīng)常遇到且無法回避的痛點，對于HR+乳腺癌患者，AI是我們最常選擇的術(shù)后輔助治療藥物，但是伴隨著AI長達5年左右的輔助治療后，部分患者可能已存在內(nèi)分泌耐藥的風(fēng)險，單獨內(nèi)分泌治療遠(yuǎn)不能達到臨床的需求。針對這類型的患者，已上市或即將上市的一系列靶向藥物，如依維莫司、3種CDK4/6抑制劑等，該如何與內(nèi)分泌治療進行排兵布陣、強強聯(lián)合，追求最佳的治療體驗?zāi)兀?/p>

根據(jù)II-III期臨床研究（PALOMA-1，PALOMA-2，MONALEESA-2和MONARCH-3）的結(jié)果顯示，作用于細(xì)胞周期通路的CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI用于HR+晚期乳腺癌一線治療的PFS約為20個月12，整體療效還是值得肯定的，但我們知道，氟維司群已經(jīng)是目前晚期乳腺癌最優(yōu)的內(nèi)分泌治療藥物，為何CDK4/6抑制劑在晚期一線治療中選擇聯(lián)合AI呢？這是因為，F(xiàn)ALCON研究是在2016年ESMO大會上公布的，而在2016年之前，AI是晚期一線內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)。而CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療的開展時間始于2008年至2014年。因而在最初的聯(lián)合治療中，氟維司群與靶向治療失之交臂。但當(dāng)我們深度分析PALOMA-1PALOMA-2和MONALEESA-2研究，我們會發(fā)現(xiàn)，這3個研究（AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑）均排除了AI耐藥的患者（即接受新輔助/輔助AI治療<12個月進展），而這樣的聯(lián)合，不能解答來自真實世界的實際問題。對于內(nèi)分泌耐藥的患者，是否還有更佳的治療？

CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群：MONARCH-2研究13,14入組了HR+，內(nèi)分泌治療耐藥（新輔助或輔助內(nèi)分泌治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)或一線內(nèi)分泌治療進展）的晚期乳腺癌，分別接受Abemaciclib聯(lián)合氟維司群或氟維司群單藥治療，主要終點為研究者評估的PFS。值得重點關(guān)注的是，一：入組的患者中，一線內(nèi)分泌治療的患者約占60%；二：既往接受過AI治療的患者比例達到了70%左右。結(jié)果顯示，Abemaciclib聯(lián)合氟維司群顯著改善PFS（16.4vs9.3個月）。MONARCH-2研究證實，對于AI耐藥的患者，Abemaciclib聯(lián)合氟維司群方案是較優(yōu)的治療選擇，解答了真實世界的疑問。

mTOR抑制劑聯(lián)合氟維司群：MANTA研究15入組了ER+，AI治療失?。ˋI輔助治療期間或<=12個月內(nèi)復(fù)發(fā)或AI治療晚期患者期間發(fā)生疾病進展）的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，隨機接受氟維司群+AZD2014，氟維司群+依維莫司和氟維司群單藥治療，主要終點為研究者評估的PFS。結(jié)果顯示，氟維司群+依維莫司對比氟維司群單藥，可顯著延長PFS（12.3vs5.4個月）。MANTA研究證實，對于AI治療失敗這類存在內(nèi)分泌耐藥風(fēng)險的患者，氟維司群聯(lián)合依維莫司PFS可以達到12.3個月，顯著高于BOLERO-2研究中，非甾體類AI治療失敗后，依西美坦聯(lián)合依維莫司6.9個月的中位PFS，氟維司群成為依維莫司的最佳拍檔。

目前，氟維司群聯(lián)合各類靶向藥物（如CDK4/6抑制劑，PI3K抑制劑和mTOR抑制劑）的臨床研究都在進行中，影響力重大且以嚴(yán)謹(jǐn)著名的多個注冊臨床研究，均選擇氟維司群作為聯(lián)合治療的搭檔，足以證明氟維司群是未來聯(lián)合靶向治療的內(nèi)分泌基石藥物。

綜上可知，在HR+晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療中，無論單藥治療或聯(lián)合靶向治療，氟維司群都是晚期一線內(nèi)分泌治療的C位（主角）。對于無內(nèi)分泌耐藥風(fēng)險的患者，氟維司群是晚期一線內(nèi)分泌的標(biāo)準(zhǔn)單藥治療；對于存在內(nèi)分泌耐藥風(fēng)險的患者，氟維司群是聯(lián)合靶向治療的內(nèi)分泌基石藥物。