2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予因發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶如何保護(hù)染色體的三位學(xué)者。從此拉開了端粒酶研究的熱潮，全球眾多科學(xué)家期望從端粒酶的研究中尋找攻克癌癥的鑰匙。美國加州大學(xué)伯克利分校分子與細(xì)胞生物學(xué)助理教授DirkHockemeyer發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，細(xì)胞無限增殖起到關(guān)鍵作用，而端粒酶在其中的作用遠(yuǎn)比想象復(fù)雜得多，其研究成果在線發(fā)表于8月17日的頂級(jí)期刊《Science》上。

使細(xì)胞無限增殖的突變?cè)谀[瘤的發(fā)生發(fā)展過程中非常關(guān)鍵，但是加州大學(xué)伯克利分校分子與細(xì)胞生物學(xué)助理教授DirkHockemeyer進(jìn)行的一項(xiàng)新研究表明，細(xì)胞無限增殖的過程遠(yuǎn)比最初的想象還復(fù)雜。該研究使用培養(yǎng)的基因工程細(xì)胞研究了無限增殖過程，并跟蹤了皮膚細(xì)胞從一顆痣進(jìn)展為惡性黑色素瘤的過程。研究顯示，端粒酶在癌癥中起到更復(fù)雜的作用。

據(jù)了解，端粒酶是細(xì)胞無限增殖過程的核心，該酶可讓染色體在經(jīng)常分裂的細(xì)胞中保持健康。端粒酶可延長染色體末端的端粒，在每次細(xì)胞分裂期間，這些端粒就會(huì)變短。當(dāng)端粒太短時(shí)，染色體末端彼此間連接在一起，當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，這會(huì)造成破壞，在大多數(shù)情況下會(huì)殺死細(xì)胞。

實(shí)際上，這并不是端粒酶第一次引起學(xué)界的關(guān)注。加州大學(xué)伯克利分校的ElizabethBlackburn和CarolGreider教授以及哈佛大學(xué)JohnSzostak教授于上世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)了端粒酶及其作用，并于2009年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

由于端粒隨著細(xì)胞的老化而變短，因此科學(xué)家推斷，永遠(yuǎn)不會(huì)變老的癌癥細(xì)胞會(huì)使正常情況下不產(chǎn)生端粒酶的細(xì)胞不斷生成端粒酶，從而導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖，細(xì)胞內(nèi)的端粒也保持無限長。據(jù)估計(jì)，90%的所有惡性腫瘤使用端粒酶實(shí)現(xiàn)無限增值，各種癌癥治療方法也都關(guān)注于如何降低腫瘤中端粒酶的產(chǎn)生。

“我們的研究結(jié)果表明，將推動(dòng)癌癥和端粒酶形成的最早期過程作為治療靶點(diǎn)具有一定的意義。同時(shí)也意味著，端粒生物學(xué)特征在癌癥進(jìn)展極早期中的作用被遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估。”該文章的通訊作者、DirkHockemeyer說，“我們?cè)诤谏亓鲋邪l(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象非常可能在其他癌癥類型中也同樣存在。”

從痣到癌

Hockemeyer和他的同事與UCSF的皮膚病理學(xué)家BorisBastian及其團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)該無限增殖化是兩步過程，第一步由非常低水平的端粒酶突變驅(qū)動(dòng)。該突變是啟動(dòng)子的突變，位于端粒酶基因的上游區(qū)域，被稱為TERT。TERT可調(diào)節(jié)端粒酶產(chǎn)生的數(shù)量。

4年前，研究者報(bào)道，70%的惡性黑色素瘤在TERT啟動(dòng)子中具有該相同的突變。

Hockemeyer表示，TERT啟動(dòng)子突變并不會(huì)產(chǎn)生足夠多的端粒酶使得癌前細(xì)胞無限增殖，但是會(huì)延緩正常細(xì)胞衰老，允許更多的時(shí)間來促成某些改變，使得端粒酶增加。Hockemeyer推斷，端粒酶水平對(duì)于延長最短的端粒來說是足夠的，但并不會(huì)使這些端粒保持足夠的長度和正常的功能。

如果細(xì)胞未能使端粒酶表達(dá)上調(diào)，那么細(xì)胞也不能無限增殖，并因細(xì)胞分裂時(shí)染色體貼在一起然后破碎而最終死于端粒的縮短。

具有TERT啟動(dòng)子突變的細(xì)胞更可能上調(diào)端粒酶活性，從而保證細(xì)胞在端粒非常短的情況下繼續(xù)生長。

不過，Hockemeyer說，端粒酶水平也并不是足夠多，其結(jié)果是造成了存活的突變細(xì)胞存在一些未保護(hù)的染色體末端，從而造成突變和進(jìn)一步的腫瘤形成。

“在我們的研究之前，人們已經(jīng)假設(shè)，在TERT啟動(dòng)子中僅獲得這一個(gè)突變就足以使細(xì)胞無限增殖；當(dāng)其發(fā)生時(shí)，端粒縮短就出現(xiàn)了不平衡。”Hockemeyer說，“我們的研究表明，TERT啟動(dòng)子突變不足以立刻阻止端粒的縮短。”

然而，究竟是什么最終造成端粒酶活性上調(diào)從而使細(xì)胞無限增殖還是未知的。

Hockemeyer說，這不可能是因另外一個(gè)突變?cè)斐傻?，但有可能是表觀遺傳學(xué)改變，影響了端粒酶基因的表達(dá)，或者是轉(zhuǎn)錄因子或結(jié)合到端粒酶基因啟動(dòng)子上游的其他調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)的改變?cè)斐傻摹?ldquo;我們有證據(jù)顯示，這就是細(xì)胞無限增殖的第二步，并且第二步已經(jīng)發(fā)生，當(dāng)端粒嚴(yán)重縮短或端粒功能不正常和驅(qū)動(dòng)基因不穩(wěn)定時(shí)，就會(huì)開啟這步。”Hockemeyer說。

是回顧而非驚喜

雖然多數(shù)癌癥貌似需要端粒酶而變成無限增殖，但是已知僅有10%~20%的癌癥在端粒酶基因的啟動(dòng)子上游具有單核苷酸的改變。然而，這些明確的癌癥中，包括約70%的黑色素瘤和50%的肝和膀胱癌。

Hockemeyer說，支持TERT啟動(dòng)子突變會(huì)上調(diào)端粒酶水平的證據(jù)經(jīng)常是矛盾的：癌癥細(xì)胞有端粒縮短的染色體增多的趨勢(shì)，然而較高水平的端粒酶會(huì)產(chǎn)生更長的端粒。

根據(jù)新理論，因端粒酶水平的增加僅可以維持端粒而不會(huì)進(jìn)一步延長端粒，所以癌前細(xì)胞中的端粒會(huì)縮短。

“我們的研究使得這些矛盾的信息得以調(diào)和。”Hockemeyer說。

結(jié)果也解決了另一個(gè)不合常理的結(jié)果：具有較短端粒的患者對(duì)黑色素瘤更具抵抗力。Hockemeyer說，其原因?yàn)槿绻鸗ERT啟動(dòng)子突變促成了癌前病變（痣）向黑色素瘤進(jìn)展，那么具有較短端粒的人，因端粒酶水平增加前會(huì)造成細(xì)胞死亡并且變得無限增殖，而具有更高的幾率變成黑色素瘤患者。

此研究也涉及了人類多能干細(xì)胞分化的細(xì)胞中基因工程化的TERT啟動(dòng)子突變，以及隨后的向細(xì)胞無限增殖的進(jìn)展趨勢(shì)。這些結(jié)果與UCSF的HelenDiller家庭綜合癌癥中心患者皮膚病變中觀察到的進(jìn)展完全相同，并在Bastian領(lǐng)導(dǎo)的臨床腫瘤基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)室予以了檢驗(yàn)。

點(diǎn)評(píng)：

腫瘤專家不僅瞄準(zhǔn)端粒酶作為下一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，如今，多個(gè)科學(xué)團(tuán)隊(duì)也已研究出，端粒酶在腫瘤預(yù)后和預(yù)測(cè)中的作用。如，一篇發(fā)表在《NatureCellBiology》上的文章顯示，慢性炎癥是目前公認(rèn)的許多類型癌癥、自身免疫性疾病以及代謝性疾病等的根本誘因，而端粒酶是癌癥患者發(fā)生慢性炎癥的一個(gè)主要促動(dòng)因素；一篇發(fā)表在《CancerDiscovery》上的研究顯示，端粒長度可作為前列腺癌預(yù)后指標(biāo)；同時(shí)，另一項(xiàng)發(fā)表在《CancerEpidemiolBiomarkersPrev》研究表明，端粒長度越短患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)越高。相信，在科學(xué)家的不斷努力下，端粒酶會(huì)在腫瘤的治療中發(fā)揮更大的作用。