二甲雙胍是糖尿病治療領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的藥物，一些觀察性研究和基礎(chǔ)研究顯示出二甲雙胍能夠降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但是二甲雙胍對于結(jié)直腸癌的預(yù)后影響在一些臨床試驗(yàn)研究得出來的結(jié)論是相互矛盾的。本研究是首個(gè)針對二甲雙胍在III期結(jié)腸癌中的前瞻性研究，結(jié)論顯示未觀察到陽性結(jié)果。

手術(shù)可切除的III期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療中使用二甲雙胍對比其與腫瘤復(fù)發(fā)和生存率之間的關(guān)系：結(jié)果來源于北部癌癥治療組N0147研究

前言背景

在美國，結(jié)腸癌在男性和女性均為第三常見的惡性腫瘤，每年因結(jié)腸癌致死的人群占腫瘤人群總數(shù)的10%。近期的一些新的靶向治療臨床試驗(yàn)研究結(jié)論顯示這些新藥并沒能給結(jié)腸癌患者帶來生存的獲益。目前，在結(jié)直腸癌輔助治療方面的進(jìn)展較小，因此就函待去探索一些治療手段來提高患者輔助治療的受益率。

二甲雙胍是世界范圍內(nèi)糖尿病治療應(yīng)用最廣的藥物，也有不斷增加的研究數(shù)據(jù)表明二甲雙胍具有抗腫瘤作用。二甲雙胍能夠降低胰島素抵抗，鑒于胰島素能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，這至少在某種程度上可以解釋二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制。另外，二甲雙胍能夠激活A(yù)MP的蛋白激酶（AMPK），從而發(fā)揮抑制mTOR通路的作用。

另外一些觀察性研究和meta分析顯示出二甲雙胍能夠降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一些流行病學(xué)研究也進(jìn)行了二甲雙胍使用與結(jié)直腸癌患者生存之間的相關(guān)性研究，但目前的一些研究得出的結(jié)果是矛盾的。這些研究大多缺乏針對特定分期的結(jié)直腸患者，缺乏對于手術(shù)情況及術(shù)后輔助化療用藥情況與二甲雙胍相關(guān)性的分析，也缺乏對二甲雙胍與KRAS或BRAF突變狀態(tài)以及DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）狀態(tài)相關(guān)性的比較。本研究是的目的是彌補(bǔ)上述的不足。

病人及方法：

N0147是由NCCTG發(fā)起的一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床研究，研究中將可切除的III期結(jié)腸癌患者進(jìn)行1:1隨機(jī)分組，分別為術(shù)后接受輔助FOLFOX方案（亞葉酸鈣+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶）化療組，和FOLFOX方案+西妥昔單抗組。N0147研究納入1958例III期可切除結(jié)腸癌患者，進(jìn)行臨床資料、病理資料以及分子免疫資料和基因突變信息的收集，并針對糖尿病（DM）患病情況和二甲雙胍使用情況進(jìn)行問卷調(diào)查，詳細(xì)記錄降糖方案、二甲雙胍使用時(shí)間等信息。主要研究終點(diǎn)是無病生存率（DFS），次要研究終點(diǎn)是總生存（OS）和復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）。分析方法采用Cox回歸模型。

結(jié)果：

納入的1958例患者，有1691例（86%）沒有糖尿病病史，152例（8%）糖尿病患者沒有二甲雙胍用藥史。

在全部人群中，二甲雙胍使用與治療復(fù)發(fā)和死亡的相關(guān)性：

中位隨訪時(shí)間是6.5年，1958例患者中有566例發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，526例死亡。在患有糖尿病與不患糖尿病的人群，其DFS(調(diào)整后的危險(xiǎn)比值[aHR]，1.06；95%CI，0.84-1.35；p0.63)、OS(aHR,1.22；95%CI,0.95–1.57；p0.12)、TTR(aHR,1.04;95%CI,080–1.34;p0.77)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過調(diào)整腫瘤和患者因素后，對比使用二甲雙胍與不使用二甲雙胍二者在非糖尿病人群中的DFS、OS和TTR也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在糖尿病人群，使用和不使用二甲雙胍兩組間的DFS(aHR,0.90;95%CI,0.59–1.35;p0.60)、OS(aHR,0.99;95%CI,0.65–1.49;p0.95)、TTR（aHR,0.87;95%CI,0.56–1.35；p0.53）無差異。對于使用二甲雙胍時(shí)間持續(xù)1-5年的患者也沒有發(fā)現(xiàn)與不使用二甲雙胍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

二甲雙胍的使用情況與KRAS、BRAF突變狀態(tài)的關(guān)系

在1958例患者中，1875例有MMR、KRAS和BRAF突變狀態(tài)信息。其中有634(35%)KRAS突變/BRAF野生型，251(13.9%)KRAS野生型/BRAF突變型，結(jié)果顯示KRAS和BRAF的突變狀態(tài)與DFS、OS、TTR在不同二甲雙胍使用情況亞組間無差異。

在1958例患者中，1812例有MMR信息，其中232(12.4%)存在MMR表達(dá)缺陷，結(jié)論顯示用或不用二甲雙胍對于MMR表達(dá)缺陷和高表達(dá)的DFS、OS、TTR無差異。

同時(shí)研究結(jié)論也顯示：在不同年齡階層、ECOG評分、性別、組織病理學(xué)類型、T分期和N分期，DFS、OS和TTR在不同二甲雙胍的使用情況組結(jié)論相似。

另外，二甲雙胍的使用并沒有增加或減少化療相關(guān)的3級及以上不良事件的可能性。

討論

本研究是第一個(gè)針對于III期可切除結(jié)腸癌患者，以接受輔助化療為背景，探討二甲雙胍用藥與患者生存相關(guān)性的前瞻性研究。而且彌補(bǔ)了之前一些研究的不足之處，主要集中在不同分期、輔助治療方案、基因突變狀態(tài)等是否會因二甲雙胍使用與否而產(chǎn)生對生存的影響。

前期的一些研究得出比較矛盾的結(jié)論。我們的研究與前期的研究有不同之處，第一，本研究僅針對于III期的患者，其他研究則包含了所有I-IV期的患者。第二，我們對于糖尿病患者和非糖尿病患者的二甲雙胍使用情況都進(jìn)行了分析；第三，不同研究之間，非二甲雙胍的降糖方案可能是不一致的，這些方案有可能與結(jié)直腸癌的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。

基礎(chǔ)研究顯示二甲雙胍能夠通過抑制mTOR、下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。我們的研究結(jié)果表明，二甲雙胍可能不會主動(dòng)對抗微小轉(zhuǎn)移灶，但是這些微小轉(zhuǎn)移灶是手術(shù)切除的III期結(jié)腸癌輔助化療后腫瘤復(fù)發(fā)的根源。一些研究表明，二甲雙胍可能能夠改善KRAS突變型結(jié)腸癌的預(yù)后。但是，我們的分析顯示：二甲雙胍與提高KRAS突變型結(jié)腸癌的預(yù)后無相關(guān)性。

盡管在研究中盡可能的祛除掉一些混雜因素，但由于樣本量的問題、不同糖尿病人BMI和飲食行為不同，以及數(shù)據(jù)搜集時(shí)是當(dāng)時(shí)患者入組時(shí)的信息，確診以后患者的用藥情況也可能會存在改變等諸多方面，因此再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析是也可能存在未知變量因素從而影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

結(jié)論

對于III期接受輔助化療的結(jié)腸癌患者使用或者不適用二甲雙胍在DFS、OS和TTR上無差異。在這一患者群體中，二甲雙胍的應(yīng)用沒有增加輔助治療的不良事件風(fēng)險(xiǎn)。需要更多地研究來探尋二甲雙胍在結(jié)直腸癌中應(yīng)用的獲益情況，并探尋二甲雙胍的合適給藥劑量與持續(xù)時(shí)間等問題。盡管本研究結(jié)論未得出陽性的結(jié)果，但是由于二甲雙胍能夠影響結(jié)直腸癌的惡變前和惡變的一些生物學(xué)行為，這就提示我們?nèi)孕鑼Χ纂p胍在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用做進(jìn)一步的研究。

臨床應(yīng)用：

對于III期的可切除的結(jié)腸癌患者輔助以FOLFOX方案為基礎(chǔ)的這一大隊(duì)列人群中，我們的研究沒有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的使用以及使用持續(xù)時(shí)間上與疾病的復(fù)發(fā)，總生存和無病生存之間有相關(guān)性。這種相關(guān)性并不隨KRAS或BRAF突變狀態(tài)以及DNA錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)而改變。二甲雙胍的使用并沒有增加或減少化療相關(guān)的3級及以上不良事件的可能性。