因此，開展不同條件下脂肪細胞代謝變化規(guī)律及機制的研究將有助于闡明肥胖和肥胖相關疾病的機制。2014年YoreMM等通過選擇性脂肪組織轉(zhuǎn)基因干預動物模型并采用脂類代謝組學技術首次在哺乳動物脂肪組織細胞中發(fā)現(xiàn)和鑒定了一類新型脂類分子-羥脂肪酸支鏈脂肪酸酯（branchedfattyacidestersofhydroxyfattyacids，F(xiàn)AHFAs，簡稱支鏈脂肪酸酯），這類分子具有增強胰島素敏感性和抗炎作用。

 

　　1支鏈脂肪酸脂的發(fā)現(xiàn)

 

　　脂肪組織細胞以脂滴形式貯存能量并根據(jù)機體需要釋放脂肪酸和甘油，參與機體能量穩(wěn)態(tài)、產(chǎn)熱和血糖調(diào)節(jié)等。近年來研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織具有重要的內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌作用，可合成和分泌多種生物活性分子，包括脂類、肽類和蛋白質(zhì)分子，統(tǒng)稱為脂肪因子（adipokines）。

 

　　這類分子通過信號轉(zhuǎn)導與下丘腦、肝臟、心臟、骨骼肌、腎上腺、胰島和血管內(nèi)皮等組織細胞之間進行對話，構成了復雜調(diào)控網(wǎng)絡，從而影響下丘腦-垂體-腎上腺軸和性腺軸功能、胰島素分泌、骨骼肌和脂肪組織對胰島素敏感性、物質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)、炎癥、血管內(nèi)皮細胞功能和免疫防御等。許多研究證實能量失衡導致肥胖會引起脂肪組織代謝和內(nèi)分泌紊亂，而這與代謝綜合征、胰島素抵抗、糖尿病和動脈粥樣硬化等疾病發(fā)生過程密切相關。骨骼肌、心肌和脂肪細胞通過葡萄糖轉(zhuǎn)運載體4（glucosetransporter4，Glut4）攝取葡萄糖，Glut4受胰島素調(diào)節(jié)，人和嚙齒類動物肥胖或T2D時主要表現(xiàn)為脂肪細胞Glut4下調(diào)，而選擇性下調(diào)脂肪細胞Glut4表達的動物會發(fā)生胰島素抵抗，增加T2D風險；反之過表達Glut4則降低空腹血糖和提高葡萄糖耐量。

 

　　同時發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和葡萄糖不耐受個體一般伴有血中脂肪酸水平增高；而補充ω-3脂肪酸和內(nèi)源性棕櫚油酸則產(chǎn)生有益代謝作用。一些大樣本的流行病學研究揭示，血甘油三酯中的不飽和脂肪酸與飽和脂肪酸比例升高與T2D風險降低相關。脂肪細胞Glut4過表達動物雖然顯示血脂肪酸水平提高和儲脂增加，但空腹血糖下降和葡萄糖耐量提高。有人對此解釋是Glut4過表達增加脂肪合成，同時會產(chǎn)生一些有利于代謝效應的脂類分子。為了證實Glut4過表達動物產(chǎn)生了有益脂類分子，YoreMM等利用脂肪組織選擇性過表達Glut4轉(zhuǎn)基因小鼠（AG4OX），通過定量質(zhì)譜技術平臺分析小鼠脂肪組織脂類代謝組，發(fā)現(xiàn)和鑒定了一類新型脂類分子FAHFAs。

 

　　2支鏈脂肪酸酯結構和種類

 

　　質(zhì)譜數(shù)據(jù)分析表明：FAHFAs分子有兩個脂肪酸分子構成，其中一條脂肪酸鏈上有一個羥基，稱羥脂肪酸，如羥硬脂酸（hydroxystearicacid，HSA），另一個脂肪酸通過羧基與羥脂肪酸的羥基脫水形成支鏈脂肪酸酯，1分子16碳的棕櫚酸（palmiticacid，PA）與HSA結合形成棕櫚酸羥硬脂酸（palmiticacidhydroxystearicacid，PAHSA）。

 

　　由于脂肪酸鏈長度、飽和度以及羥基位置的不同，可以預見FAHFAs的種類很多。YoreMM等在小鼠血清中共發(fā)現(xiàn)16種FAHFAs：由4種脂肪酸和4種羥脂肪酸的不同組合而形成16種FAHFAs，其中4種脂肪酸分別是16碳1個雙鍵的棕櫚油酸（palmitoleicacid，PO），PA，18碳1個雙鍵的油酸（oleicacid，OA）和硬脂酸（stearicacid，SA）；羥脂肪酸分別是羥棕櫚油酸（hydroxypalmitoleicacid，HPO），羥棕櫚酸（hydroxypalmiticacid，HPA），羥油酸（hydroxyoleicacid，HOA）和HSA。

 

　　研究發(fā)現(xiàn)AG4OX小鼠血清中，由PO、PA和OA分別與HPA和HSA結合組成不同F(xiàn)AHFAs，包括POHPA、POHSA、PAHPA、PAHSA、OAHPA、OAHSA，并且發(fā)現(xiàn)AG4OX小鼠血清FAHFAs水平顯著高于野生型。其中PAHSA變化最明顯，由于羥基位置不同（5、7、8、9、10、11、12和13），PAHSAs存在8種同分異構體。在AG4OX小鼠的血清、皮下白色脂肪、內(nèi)臟白色脂肪和棕色脂肪中，這8種PAHSAs都顯著上調(diào)，其中9-PAHSA上調(diào)最顯著而在肝臟組織是下調(diào)的。研究證實PAHSAs水平明顯受碳水化合物反應元件結合蛋白（carbohydrateresponseelementbindingprotein，CHREBP）的調(diào)節(jié)。在不同病理生理條件下，不同的PAHSAs同分異構體變化是不同的，存在組織專一性和同分異構體專一性。禁食狀態(tài)下，皮下白色脂肪組織和腎臟的總PAHSAs上調(diào)2~3倍，胰腺上調(diào)65%，而棕色脂肪、肝臟和血清則沒有變化。

 

　　因為禁食狀態(tài)下機體脂肪合成和CHREBP是下降的，因此白色脂肪組織PAHSAs上調(diào)可能與抑制降解和釋放有關。同時，禁食狀態(tài)下PAHSAs同分異構體變化也不一樣：血清中總的PAHSAs沒有變化，但10-PAHSA，9-PAHSA和5-PAHSA明顯下降；皮下和內(nèi)臟白色脂肪組織中大部分同分異構體（13/12-PAHSA，11-PAHSA，10-PAHSA，9-PAHSA，和8-PAHSA）水平增加，而7-PAHSA和5-PAHSA不變。禁食對棕色脂肪和肝臟中任何一種PAHSA沒有影響；腎臟組織內(nèi)所有PAHSAs都明顯上調(diào)；胰腺中11-PAHSA和9-PAHSA上調(diào)而13/12-PAHSA和7-PAHSA不變。同時PAHSAs同分異構體在豐度差別上也非常大，皮下脂肪組織中9-PAHSA與5-PAHSA之間水平差別達到60倍之多。這些結果表明PAHSAs變化存在明顯的組織專一性和同分異構體專一性。

 

　　3支鏈脂肪酸酯的生物學作用

 

　　FAHFAs是新近發(fā)現(xiàn)的新型脂類分子，其功能尚未闡明。YoreMM等定量分析表明FAHFAs在AG4OX小鼠比正常鼠脂肪組織高16倍，這提示FAHFAs可能在胰島素-葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。定量分析表明PAHSAs血清濃度一般在0.4~2.5nM水平，與脂類信號分子（如前列環(huán)素，前列腺素，類固醇和內(nèi)源性大麻素）濃度范圍一致的，這提示PAHSAs可能以某種信號分子方式來參與調(diào)節(jié)組織器官代謝穩(wěn)態(tài)。

 

　　3.1PAHSAs可以改善胰島素抵抗研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗個體血清PAHSAs（除9-PAHSA外）水平比胰島素敏感的個體下降40%~55%，血清總PAHSAs水平及其同分異構體水平與胰島素敏感性呈顯著正相關。同時，皮下白色脂肪組織中的13/12-，10-，9-，和5-PAHSA水平比胰島素敏感個體低60%~73%。白色脂肪組織總PAHSAs，以及9-和5-PAHSA水平與胰島素敏感性高度相關的。這表明血清和白色脂肪組織中總PAHSAs水平與整體胰島素敏感性相關。同樣，在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型上也獲得了相似結果，即肥胖并伴有胰島素抵抗小鼠的皮下白色脂肪組織總PAHSAs水平，以及血清13/12-和5-PAHSA水平明顯低于野生小鼠水平。這些動物和人體數(shù)據(jù)表明PAHSAs水平與胰島素抵抗呈現(xiàn)反向關系，這提示PAHSAs可能具有改善胰島素抵抗的作用。YoreMM等進一步觀察攝入外源性PAHSAs對肥胖和胰島素抵抗小鼠的影響，選擇與胰島素敏感性關系最密切的9-和5-PAHSA進行管飼并觀察葡萄糖耐量變化，結果顯示：野生鼠和高脂飲食小鼠管飼后，血清9-和5-PAHSA水平可提高3~5倍，達到AG4OX小鼠水平，表明胃腸道可以吸收外源性PAHSAs；同時發(fā)現(xiàn)明顯改善糖耐量曲線，降低血糖水平。提示口服外源性PAHSAs可以提高胰島素敏感性。關于PAHSAs增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗的作用機制還沒有闡明，動物和細胞水平初步實驗結果表明PAHSAs能明顯促進葡萄糖刺激的胰島素分泌，同時可以促進胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）分泌，提示PAHSAs既可直接促進胰島素分泌，又可以間接通過GLP-1來增強葡萄糖刺激的胰島素分泌。

 

　　并且發(fā)現(xiàn)PAHSAs在500nM低濃度條件下可明顯增加脂肪細胞膜上Glut4水平。PAHSAs直接刺激胃腸道細胞系STC-1分泌GLP-1的作用類似于ω-3脂肪酸，α-亞麻酸和G蛋白偶聯(lián)受體120（G-proteincoupledreceptor120，GPR120）配體。已有研究證實脂類活性分子可通過細胞膜G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）發(fā)揮作用；脂類活性分子可能通過激活GPCRs促進GLP-1分泌和Glut4表達發(fā)揮作用。最近，YoreMM等篩選了一組相關的GPCRs，證實PAHSAs通過劑量依賴方式激活GPR120發(fā)揮上述作用，這與ω-3脂肪酸和單不飽和脂肪酸作用機制基本相同。

 

　　3.2PAHSAs具有抗炎作用一些生物活性脂肪酸如ω-3脂肪酸，不僅通過GPR120介導胰島素-葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用，還可發(fā)揮抗炎作用。GPR120還表達于介導先天免疫反應的骨髓源性樹突狀細胞（bone-marrow-deriveddendriticcells，BMDCs），而肥胖個體脂肪組織中先天性免疫激活與胰島素抵抗密切相關。同時，飽和脂肪酸如棕櫚酸，以及內(nèi)毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可通過Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）信號通路促進BMDCs成熟，而細胞水平研究顯示9-PAHSA可以阻斷LPS激活BMDCs，主要表現(xiàn)為抑制LPS誘導BMDCs表達CD80、CD86、CD40和MHCII，同時以劑量依賴方式阻斷LPS誘導的IL-12分泌，并顯著降低IL-1β和TNFα分泌。

 

　　但用9-PAHSA分子中的棕櫚酸組分或油酸處理BMDCs并沒有上述作用。這表明9-PAHSA具有明顯的抗炎作用。體內(nèi)實驗結果顯示：高脂食物飼養(yǎng)小鼠的脂肪組織巨噬細胞（adiposetissuemacrophages，ATMs）是激活的，主要表現(xiàn)為表達IL-1β和TNFα的ATMs比例明顯上升，但管飼9-PAHSA3天后，TNFα陽性的ATMs比例恢復正常，IL-1β陽性或雙陽性ATMs比例顯著下降。這表明了PAHSAs具有明顯的體內(nèi)抗炎作用。上述這些研究提示胰島素抵抗狀態(tài)下PAHSAs水平下降是有利于激活先天免疫，從而傾向于發(fā)生脂肪組織炎癥和整體胰島素抵抗。

 

　　4總結和展望

 

　　脂肪組織專一性Glut4水平與人類胰島素敏感性密切相關，動物研究顯示脂肪組織過表達Glut4后產(chǎn)生了有益代謝效應。通過代謝組學研究發(fā)現(xiàn)一類新型脂類分子FAHFAs，其中的PAHSAs同分異構體與胰島素敏感性密切相關，同時PAHSAs具有明顯抗炎作用。胰島素抵抗患者血清和脂肪組織PAHSA同分異構體明顯下降。PAHSAs作為一類信號分子主要通過激活GPR120發(fā)揮改善胰島素抵抗和抗炎作用?？诜AHSAs能夠降低血糖和促進葡萄糖刺激的胰島素分泌，改善胰島素抵抗，抑制整體炎癥反應。PAHSAs作用及機制與ω-3脂肪酸基本相似，不同的是PAHSAs可在人體脂肪和肝臟細胞內(nèi)合成。

 

　　目前關于體內(nèi)合成PAHSAs途徑和相關酶還不清楚，而相關合成途徑和酶很可能是干預和治療胰島素抵抗、T2D和炎癥性疾病的重要靶點。血清PAHSAs本身可能是胰島素抵抗和T2D診斷標志物，同時PAHSAs具有潛在治療T2D的作用。因此，亟待開展PAHSAs基礎與臨床研究，闡明其合成和調(diào)節(jié)分子機制將具有重要臨床意義。