阿德福韋酯通過抑制乙肝病毒DNA復(fù)制而發(fā)揮抗病毒作用，廣泛用于治療慢性乙型肝炎。研究表明長期大劑量口服阿德福韋酯可引起腎損傷[1]，近來有報道長期口服小劑量阿德福韋酯(10mg/d)也可導(dǎo)致腎損害，引起低血磷性骨軟化癥。我院于2015年2月至6月收治2例長期口服小劑量阿德福韋酯導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥的患者，現(xiàn)報道如下。

　　病例報告

　　病例1

　　患者男性，75歲，因“全身骨痛進(jìn)行性加重伴行走困難2年”住院。2年前開始腰背部、雙肩、雙髖部及雙下肢疼痛，逐漸遍及全身，進(jìn)行性加重，肌肉無力，行走困難。既往否認(rèn)腎臟病史、高血壓、糖尿病、重金屬接觸史及家族遺傳病史；20年前確診為慢性乙型肝炎，8年前開始口服阿德福韋酯(10mg/d)。體格檢查：脊柱胸椎后凸，胸椎棘突壓痛，雙側(cè)4字征(+)。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能及空腹血糖正常；血電解質(zhì)：血鈣2.06 mmol/L(2.1-2.6mmol/L)，血磷0.44 mmol/L(0.8-1.6 mmol/L)，血鉀3.0 mmol/L(3.5-5.5mmol/L)，血氯 118mmol/L(99-110mmol/L)；血?dú)夥治觯篜H 7.406(7.35-7.45)，剩余堿 -4.1mmol/L(-3-3mmo l/L)；骨代謝標(biāo)志物：堿性磷酸酶227 IU/L(35-135IU/L)，25-(OH)維生素D 18.16ng/ml(≥30ng/ml) , β-膠原特殊序列(β-TCX)1324 pg/ml(394-854pg/ml)，甲狀旁腺素(PTH 1-84) 15.31 pg/ml(14.9-56.9pg/ml)；尿液檢查：PH 7.5(4.6-8)，尿蛋白(+)，尿糖(+)，尿磷 0.5mmol/L，尿鈣5.66mmol/L；雙能X線骨密度測量T值：L1：-3.74，L2：-4.12，L3：-4.24，L4：-4.31，股骨頸：-2.89 ，前臂：-5.56；雙髖部磁共振顯示：雙側(cè)股骨頭、頸應(yīng)力骨折，右側(cè)髖骨后部應(yīng)力性骨折，雙側(cè)髂骨翼及雙側(cè)髖臼骨損傷改變(圖1)；腹部超聲提示腎臟結(jié)石。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，診斷考慮為阿德福韋酯所致低血磷性骨軟化癥，遂停阿德福韋酯，改為恩替卡韋，并予以骨化三醇0.5ug/d，鈣爾奇D0.6 /d，氯化鉀3g/d，同時予以氯化鉀口服，1周后復(fù)查血鉀正常(3.9mmol/L)。出院后加用中性磷溶液口服，44天后復(fù)查血磷正常(1.14mmol/L)，骨痛癥狀逐漸減輕，行走較正常，半年后化驗?zāi)虺Ｒ?guī)陰性。

　　病例2

　　患者女性，79歲，因“全身骨痛進(jìn)行性加重伴行走困難2年”住院。2年前開始腰部疼痛，逐漸遍及全身，進(jìn)行性加重，肌肉無力，行走困難。既往否認(rèn)高血壓、腎臟病、糖尿病、風(fēng)濕、骨骼疾病、重金屬接觸史及家族遺傳病史；8年前確診為慢性乙型肝炎，4年前開始服用阿德福韋酯(10mg/d)。體格檢查：脊柱胸椎后凸，腰椎壓痛，身高較年輕時縮短8cm。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能及空腹血糖正常；血電解質(zhì)：血鈣2.14mmol/L(2.1-2.6mmol/L)，血磷0.47 mmol/L(0.8-1.6mmol/L)，血鉀3.1mmol/L(3.5-5.3 mmol/L)，血氯 111mmol/L(99-110mmol/L)；血?dú)夥治觯篜H 7.341(7.35-7.45),剩余堿-7.7mmol/L(-3-3mmol/L)。骨代謝標(biāo)志物：堿性磷酸酶566 IU/L ( 35-135IU/L)，25-（OH）維生素D＜3 ng/ml (≥30 ng/ml)，β膠原特殊序列(β-CTX)2400 pg/ml (566-1008pg/ml)，甲狀旁腺素（PTH 1-84）78.17 pg/ml(14.9-56.9pg/ml)；尿液檢查：尿PH 8(4.6-8)，潛血(+)，尿蛋白(2+)，尿糖(+)；雙能X線骨密度測定T值： L1：-2.87，L2：-2.93，L3：-3.03，L4：-3.39，股骨頸：-3.39，前臂：-4.01；雙髖部MRI顯示右側(cè)恥骨梳骨折，雙側(cè)恥骨上支隱匿性骨折，右側(cè)髖臼及右側(cè)股骨頭隱匿性骨折，右側(cè)髖臼偏后部坐骨骨髓水腫(圖2)。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，診斷考慮為阿德福韋酯所致低血磷性骨軟化癥。停用阿德福韋酯，更換恩替卡韋抗病毒治療，補(bǔ)充骨化三醇0.5ug /d，鈣爾奇D 0.6 /d及氯化鉀3g/d治療，1周后復(fù)查血鉀3.7mmol/L，3個月后血磷升高至0.89mmol/L，骨痛癥狀減輕，行走較正常，1年后復(fù)查尿常規(guī)陰性。

　　討   論

　　低血磷性骨軟化癥是一組以低血磷、高尿磷、低25-（OH）維生素D、骨骼礦化障礙為特點的代謝性骨病，其臨床表現(xiàn)為逐漸加重的骨痛、肌肉無力、行走困難甚至骨折等。Fanconi綜合征是近端腎小管復(fù)合性功能缺陷疾病，成人多為后天獲得性，主要表現(xiàn)為腎近曲小管重吸收功能障礙，使氨基酸、葡萄糖、尿酸鹽、碳酸氫鹽及磷酸鹽從尿液中大量排出，導(dǎo)致低磷血癥而引發(fā)骨軟化癥。

　　阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的生物效應(yīng)前體，口服吸收后迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋主要通過腎小球濾過及腎小管分泌，以原型經(jīng)腎臟排泄，具有潛在的腎毒性。阿德福韋酯導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制目前尚未完全明確，研究顯示腎小管上皮細(xì)胞膜陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（HOAT-1）可主動攝取阿德福韋酯，使其在腎近曲小管的藥物濃度明顯升高，高濃度阿德福韋酯抑制腎小管上皮細(xì)胞線粒體DNA合成，引起線粒體功能異常，腎小管上皮細(xì)胞變性、凋亡、壞死，最終導(dǎo)致近曲腎小管功能障礙[2-5]。

　　研究表明，阿德福韋酯對腎小管的毒性作用呈劑量依賴性及時間依賴性[6,7]。服用阿德福韋酯120mg/d 48周和72周后的腎毒性發(fā)生率分別為35%和 50%，低磷血癥的發(fā)生率分別為50%及61%[8]。服用阿德福韋酯30mg/d 48周后腎毒性的發(fā)生率為21%，低磷血癥發(fā)生率為16%[7]；阿德福韋酯10mg/d腎毒性及低磷血癥發(fā)生率與安慰劑組比較無顯著性差異[9,10]。近來也有長期小劑量應(yīng)用阿德福韋酯導(dǎo)致腎損害的報道，Ha等[11] 應(yīng)用阿德福韋酯（10mg/d）和恩替卡韋治療290例慢性乙型肝炎患者，發(fā)現(xiàn)小劑量阿德福韋酯組的腎損傷風(fēng)險是恩替卡韋組3.68倍。阿德福韋酯導(dǎo)致的腎損害，在停用阿德福韋酯，和（或）補(bǔ)充鈣劑、骨化三醇及中性磷溶液治療后，絕大多數(shù)能夠恢復(fù)，提示阿德福韋酯所致腎損害是可逆的[12]。

　　本組2例患者曾有阿德福韋酯（10mg/d）8年和4年用藥史，均有骨痛、肌肉無力和行走困難，化驗提示低血磷、低血鉀、低血鈣、血堿性磷酸酶升高、尿蛋白和尿糖陽性，25-（OH）維生素D減低，骨密度提示骨質(zhì)疏松，影像學(xué)顯示多發(fā)骨折。停用阿德福韋酯，補(bǔ)充碳酸鈣、骨化三醇、氯化鉀和中性磷溶液后，血電解質(zhì)恢復(fù)正常，尿糖和尿蛋白陰性，骨痛及肌無力癥狀緩解，行走較正常。根據(jù)本組2例患者的病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，診斷考慮為阿德福韋酯引起低血磷性骨軟化癥，與國內(nèi)相關(guān)報道相似[13-16]。

　　綜上所述，臨床應(yīng)用阿德福韋酯，無論劑量大小，均應(yīng)定期監(jiān)測電解質(zhì)、腎功能、尿常規(guī)及骨密度，一旦出現(xiàn)相關(guān)腎損傷，應(yīng)停阿德福韋酯，更換抗病毒藥物，糾正電解質(zhì)紊亂，以避免引起低血磷性骨軟化癥。