使用BRAF靶向治療藥物的早期試驗(yàn)中，藥物可刺激適應(yīng)癥患者的免疫能力來(lái)迅速縮小黑色素瘤的瘤體。但是對(duì)于許多患者來(lái)說(shuō)，這種受益效果持續(xù)時(shí)間短，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞產(chǎn)生了耐藥性。

　　據(jù)來(lái)自以色列魏茨曼科學(xué)研究所，也是2012年ESMO大會(huì)基礎(chǔ)科學(xué)和轉(zhuǎn)化研究項(xiàng)目方針主席-YossefYarden教授的說(shuō)法，這些研究舉例說(shuō)明了，在最近試驗(yàn)室研究中才發(fā)現(xiàn)的，某些腫瘤的一個(gè)重要的里程碑式的進(jìn)展：某些特定突變的存在暴露了腫瘤的一個(gè)致命弱點(diǎn)，比如說(shuō)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的BRAF突變就是其致命弱點(diǎn)。

　　二期試驗(yàn)中單獨(dú)使用BRAF抑制劑—dabrafenib與聯(lián)合使用MEK1/2抑制劑trametinib的療效進(jìn)行比較

　　來(lái)自Westmead醫(yī)院和澳大利亞黑色素瘤研究所的GeorginaLong博士及其同事報(bào)道，dabrafenib與trametinib這兩種新藥進(jìn)行聯(lián)合使用對(duì)162名有BRAFV600突變的黑色素瘤患者在無(wú)進(jìn)展生存期，應(yīng)答速度以及應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間方面提供了具有臨床意義上的改善。

　　在這項(xiàng)研究中，給予部分患者150mgdabrafenib2次/天；部分患者dabrafenib2次/天外加1mgtrametinib1次/天；部分患者dabrafenib2次/天外加2mgtrametinib1次/天。聯(lián)合用藥使單獨(dú)使用一種藥物的5.8個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)至9.4個(gè)月，這意味著有60%的改善。在同時(shí)使用了兩種大劑量藥物的患者中，41%的患者在治療開(kāi)始后12個(gè)月內(nèi)腫瘤無(wú)任何進(jìn)展，相比之下，單藥治療組只有9%的患者在開(kāi)始治療后12個(gè)月內(nèi)腫瘤無(wú)任何進(jìn)展。

　　據(jù)報(bào)道，發(fā)熱和寒戰(zhàn)等不良事件的發(fā)生率在聯(lián)合治療組中分別是71%和58%，而dabrafenib單藥治療組的發(fā)生率是26%和17%。在聯(lián)合用藥組分別有35%和42%的患者有劑量減少以及劑量中斷，相比之下，dabrafenib單藥治療組分別有4%和6%。

　　dabrafenib/trametinib最常見(jiàn)的3+級(jí)不良反應(yīng)事件是中性粒細(xì)胞減少和低鈉血癥，并且分別有11%和7%的患者出現(xiàn)上述兩種癥狀。聯(lián)合用藥組的過(guò)度增殖性皮膚損傷的發(fā)病率較單獨(dú)使用dabrafenib組要低得多；皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率分別是7%與19%；皮膚乳頭狀瘤的發(fā)病率分別是4%與15%；角化過(guò)度的發(fā)病率分別是9%與30%。

　　IB期的研究是關(guān)于vemurafenib與MEK抑制劑GDC-0973的聯(lián)合使用

　　據(jù)來(lái)自丹佛科羅拉多大學(xué)癌癥中心的ReneGonzalez博士及其同事報(bào)道到，一項(xiàng)一期的研究顯示，MEK抑制劑GDC-0973與vemurafenib的聯(lián)合使用是安全的。

　　BRAF抑制劑可以產(chǎn)生較高的反應(yīng)率以及可以改善患有BRAF突變黑色素瘤患者的生存。其中一個(gè)耐藥機(jī)制就是激活了MAPK途徑。臨床前期模型顯示，較單獨(dú)使用BRAF抑制劑而言，聯(lián)合抑制BRAF與MEK可以延遲產(chǎn)生獲得性耐藥。據(jù)Gonzalez博士提到，從BRAF開(kāi)始順流而下地抑制這條途徑，并與MEK抑制劑GDC-0973聯(lián)合使用，在理論上可以克服或者延遲這個(gè)耐藥機(jī)制并可以改善治療成果。

　　這項(xiàng)研究并不是用來(lái)評(píng)估療效。然而，早期少數(shù)患者的研究數(shù)據(jù)的確顯示有瘤體的縮小。據(jù)Gonzalez博士提到，根據(jù)這些初步結(jié)果就來(lái)評(píng)價(jià)療效還為時(shí)過(guò)早，還需要更進(jìn)一步的研究才能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

　　所有患者最常報(bào)告的不良事件有腹瀉（54.5％），皮疹（50.0％），惡心（38.6％），疲勞/乏力（34.1％），肝功能異常（25.0％）和光敏性/曬傷(25.0%)。最常見(jiàn)與治療相關(guān)且等級(jí)≥3的不良事件有腹瀉，皮疹，增加肌酸磷酸激酶和肝功能異常，其發(fā)生率分別是6.8%，6.8%，6.8%以及4.5%。只有一名患者發(fā)展成為皮膚鱗狀細(xì)胞癌。