二甲雙胍，神藥之名絕不虛傳。

除了在糖尿病治療領域無可撼動的地位，二甲雙胍近年來也被接連發(fā)現抗癌活性。我們也曾為大家介紹過，為什么二型糖尿病患者易患癌，而二甲雙胍又能抗癌。

不過真沒想到神藥能神到這個地步——本周《分子細胞》雜志上刊登了MDAnderson癌癥中心華人學者洪明奇（Mien-ChieHung）團隊的最新研究成果[1]，二甲雙胍竟然能夠導致癌細胞表達的PD-L1降解，避免它們“逃脫”免疫系統的“搜查”！

研究者們在人類癌癥患者中觀察到了對應的現象，在多種癌癥小鼠模型中也確認了很好的治療效果！除此以外，將二甲雙胍與CTLA-4抑制劑聯用，也得到了更好的抗癌效果，說明二甲雙胍或許可以作為輔助用藥增強PD-1/PD-L1之外免疫治療的效果！

二甲雙胍到底怎么抗癌？

科學家們目前已經發(fā)現了一些比較籠統的機制，比如二甲雙胍作用的一個主要靶點，AMPK，一種激酶，激活它可以抑制mTORC1信號轉導，促進癌細胞凋亡。2015年，又有科學家發(fā)現，在腫瘤組織中，二甲雙胍可以維持細胞毒性T細胞（CTL）的活性[2]，這意味著二甲雙胍的抗癌作用，可能與免疫系統也有關系。

那么就來驗證一下吧！研究者們分別在普通小鼠和具有嚴重免疫缺陷的小鼠中測試了二甲雙胍的抗癌效果，果不其然，免疫缺陷小鼠對二甲雙胍無動于衷，正常小鼠體內的腫瘤倒是小了不少，可見二甲雙胍的抗癌作用也和免疫系統有關。

免疫系統殺傷癌細胞主要靠的是CD8+T細胞和它分泌的顆粒酶B，于是研究者又檢測了T細胞的數量和顆粒酶B的水平，只見兩組小鼠之間天差地別，正常小鼠體內CD8+T細胞的數量和顆粒酶B水平分別達到缺陷小鼠的2.2倍和3.45倍！

那二甲雙胍是怎么影響到T細胞的呢？會不會又和它的主要靶點AMPK[3]有關系？

別說，還真是這樣。

原來PD-L1的成長過程也挺難，它從基因轉錄翻譯成蛋白，首先要在內質網（ER）經過一系列的糖基化修飾。糖基化是十分重要的，連接上的多糖分子能夠幫助蛋白質折疊成正確的三維結構[3]、協助蛋白質的胞內轉運[4]、還參與某些免疫原蛋白的功能[5]。經過這個過程，它才能變成一個功能齊全的PD-L1，并且搭著細胞內的轉運網絡輸送到細胞的表面。

當二甲雙胍摻和進來以后，它首先激活AMPK，AMPK則會令PD-L1蛋白195號位上的絲氨酸（S195）磷酸化。多了磷酸基團的PD-L1頓時變得有些陌生，多糖分子們有點錯亂，整個糖基化過程一言難盡。

自然，糖基化跑偏了的PD-L1功能不全、也不被轉運網絡承認，它們沒法繼續(xù)往下一站高爾基體進發(fā)，只能像難民一樣滯留在內質網。

內質網又不是避難所，事實上它還負責回收一些被錯誤折疊或者沒有組裝完整的蛋白質，所以這些難民PD-L1很快就被降解了[6]。

哈哈，原來PD-L1還沒來得急穿好衣服出門，就被二甲雙胍堵在門口解決掉了！

其實這個新機制，在以前的研究中也能夠窺得一斑。

研究者分析了另一項臨床研究的數據[7]，在17名接受二甲雙胍治療的乳腺癌患者中，有7名體內AMPK活性升高，其中6名PD-L1水平有所下降；另外10人則沒有表現出AMPK與PD-L1的關系。

研究者也在小鼠中驗證了這個通路。在PD-L1經過修飾、不能被磷酸化的小鼠中，二甲雙胍的抗癌作用收效甚微，可見磷酸化就是關鍵。

雖然在這項研究中，只有PD-L1受到了二甲雙胍的制裁，不過還有許多其他的免疫檢查點蛋白，例如CTLA-4，它們作用通路也各有不同。近年來，有科學家提出同時拮抗這兩種通路，應該能夠提高免疫治療的效果[8]。

于是研究者嘗試在小鼠中同時使用二甲雙胍和CTLA-4抑制劑進行治療。在乳腺癌、黑色素瘤、結腸癌三種癌癥中，這種聯合療法都取得了更好的治療效果。另外，在早期的實驗中二甲雙胍也能夠降低非小細胞肺癌、結腸癌中的PD-L1水平。

腫瘤負擔下降、生存率上升、CTL活性上升，同時小鼠體重正常、也沒有可檢測的肝腎損傷，可見聯合療法只增療效不增副作用??！

寫到這里突然有點詞窮，神藥二甲雙胍，也是沒法再夸了。

從前面的實驗結果可以看出，就算阻斷PD-L1的磷酸化，二甲雙胍還是有那么一丟的抗癌作用，可見這也不是它唯一的通路。在另一項臨床研究中，同時患有乳腺癌和糖尿病的患者，服用二甲雙胍的那些化療后完全緩解率也更高（24%vs8%）[9]。

可見二甲雙胍還有很多未知等我們探索，它離走下神壇的日子，應該還遠著呢！