伴隨著《我不是藥神》票房的高歌猛進(jìn)，格列衛(wèi)的抗癌奇跡為更多的人知曉。

遺憾的是，這個奇跡是無法復(fù)制的。即使是當(dāng)下被譽(yù)為“神藥”的PD-1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在療效上也無法與格列衛(wèi)媲美。

免疫治療，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，可以有效恢復(fù)T細(xì)胞消滅癌細(xì)胞的能力，從而給患者帶來顯著和持續(xù)的臨床反應(yīng)。不過，越來越多的研究證明，僅有一部分患者能從治療中獲益，大部分患者對這種療法還是不響應(yīng)。

至于背后的原因，比較復(fù)雜，有科學(xué)家認(rèn)為是腫瘤還有更多的免疫抑制手段待發(fā)現(xiàn)，也有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)是PD-1抗體進(jìn)入人體之后被“吃掉”了。

前不久，來自新加坡的SingaporeImmunologyNetwork（SIgN）的EvanW.Newell團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一個讓人無奈的原因。

理論上講，進(jìn)入到腫瘤里面的殺傷性T細(xì)胞應(yīng)該是為了殺滅癌細(xì)胞而生的。但是，Newell的團(tuán)隊卻發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤組織里面不僅有殺滅癌細(xì)胞殺傷性T細(xì)胞；還有大量與癌癥無關(guān)的、原本應(yīng)該是識別病毒的“旁觀者”殺傷性T細(xì)胞，這些T細(xì)胞根本就“不認(rèn)識”癌細(xì)胞。

跟癌癥相關(guān)的殺傷性T細(xì)胞被癌細(xì)胞干趴下了，周圍是一群沒有抗癌能力的旁觀者殺傷性T細(xì)胞（插畫師：王爽）

尤其是在那些預(yù)后差的癌癥患者腫瘤組織中，旁觀者殺傷性T細(xì)胞占比更多。這些旁觀者殺傷性T細(xì)胞眼看著有殺癌細(xì)胞能力的T細(xì)胞被腫瘤組織耗竭，不會伸以援手，所以免疫檢查點(diǎn)抑制劑拿這幫T細(xì)胞也是沒辦法了。

Newell團(tuán)隊的這一重要研究成果發(fā)表在頂級期刊《自然》上[1]。這一發(fā)現(xiàn)將對免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

之前的大量研究表明，腫瘤里面的浸潤T細(xì)胞（TILs）是有高度的異質(zhì)性的[2-4]。Newell團(tuán)隊也發(fā)現(xiàn)，肺癌和腸癌患者的腫瘤浸潤性殺傷性T細(xì)胞也存在高度的異質(zhì)性。

于是這幫科學(xué)家就想調(diào)查抗原特異性殺傷性T細(xì)胞，了解腫瘤微環(huán)境內(nèi)殺傷性T細(xì)胞異質(zhì)性的基礎(chǔ)，以及這種異質(zhì)性對癌癥治療的影響。

他們使用質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)聯(lián)合主要組織相容性復(fù)合體（MHC）四聚體染色技術(shù)，分析腫瘤中T細(xì)胞對1091個假定的新抗原，123個腫瘤相關(guān)抗原和46個與腫瘤無關(guān)的抗原（主要是病毒抗原）的特異性識別情況。

讓他們沒有料到的是，他們在37.5%的肺癌患者癌組織里面檢測到了癌癥不相關(guān)的MHC四聚體，在50%的腸癌腸癌患者癌組織里面也檢測到了癌癥不相關(guān)的MHC四聚體。

在這些患者組織里發(fā)現(xiàn)的MHC四聚體都是特異性識別EB病毒、人巨細(xì)胞病毒，或者流感病毒的抗原決定簇。腫瘤里面的這些特異性識別病毒的CD8+T細(xì)胞是從哪里來的呢？

研究人員分析了它們表面的CD69和/或CD103，這兩個蛋白都是腫瘤浸潤T細(xì)胞的標(biāo)志性特點(diǎn)[5]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大量的細(xì)胞都表達(dá)了這兩個標(biāo)志物，這就表明這些腫瘤不相關(guān)的CD8+T細(xì)胞應(yīng)該是腫瘤自己的，不是經(jīng)過血管從其他受感染的地方溜達(dá)過來的。

這個發(fā)現(xiàn)表明，并不是所有的CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞都是特異性識別腫瘤表面的抗原的，有些旁觀者CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞特異性識別癌癥不相關(guān)的抗原決定簇。（至于為什么會這樣，作者沒有探討，隱約感覺背后有大秘密）

既然，腫瘤組織里面存在腫瘤特異性和腫瘤不相關(guān)的CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞，那么它們的表型有啥差異呢？

仔細(xì)分析之后，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤特異性的CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞與腫瘤不相關(guān)的CD8+T細(xì)胞在表型上有重疊，例如它們都表達(dá)共刺激因子；甚至原本認(rèn)為只在腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞上才表達(dá)的抑制受體TIGIT和PD-1[6，7]，在腫瘤不相關(guān)的CD8+T細(xì)胞表面也有。

難道就沒有辦法區(qū)分它們了嗎？

在分析了大量的數(shù)據(jù)之后，研究人員終于發(fā)現(xiàn)，腫瘤不相關(guān)的CD8+T細(xì)胞似乎表達(dá)極其少，或者不表達(dá)CD39。但是那些腫瘤特異性的CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞高表達(dá)。

基于這些數(shù)據(jù)，研究人員認(rèn)為，CD39可以作為腫瘤特異性的CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞的一個有效的標(biāo)志物。

為了更好的比較CD39-CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞和CD39+CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞的特點(diǎn)，研究人員又對這兩類T細(xì)胞做了轉(zhuǎn)錄組分析。

他們發(fā)現(xiàn)，CD39+CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞表達(dá)的基因更多是與細(xì)胞的增殖和耗竭相關(guān)，這是慢性抗原持續(xù)刺激的T細(xì)胞特征。蛋白層面分析發(fā)現(xiàn)，從腸癌和肺癌腫瘤組織中分離出的CD39+CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞，無論是表型還是功能都表現(xiàn)出耗竭特點(diǎn)。說明這類T細(xì)胞有抗癌的能力，不過活性已經(jīng)被腫瘤抑制，亟待免疫檢查點(diǎn)抑制劑的解救。

這就意味著，表達(dá)CD39定義了一類高度耗竭的T細(xì)胞；而那些不存在CD39的T細(xì)胞則是另外一個群體，它們的表型與腫瘤的慢性抗原刺激不一致，是個徹頭徹尾的旁觀者。

那么在臨床中CD39作為一個新的標(biāo)志物是不是好使呢？

在肺癌患者的腫瘤組織里，CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞表面CD39的表達(dá)水平在每個患者之間的差異是非常大的。而且CD39+CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞出現(xiàn)的頻率與EGFR突變的狀態(tài)有密切的關(guān)系。

之前的研究表明，與EGFR野生型的肺癌患者相比，EGFR突變型的患者對PD-1的治療反應(yīng)較差[8]。這是否與腫瘤浸潤T細(xì)胞的異質(zhì)性有關(guān)呢？

在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與EGFR突變型的患者相比，CD39+CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞的頻率在EGFR野生型的肺癌患者顯著升高。

甚至在大約50%的EGFR突變型的患者體內(nèi)，幾乎就找不到CD39+CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞。而這個群體接受PD-1抗體治療效果恰恰比較差，這可能與EGFR突變型的患者體內(nèi)存在大量的旁觀者CD39-CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞有關(guān)。

研究人員隨后有分析了一個微衛(wèi)星不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的外周血。這位患者在接受PD-1抗體治療之后，實(shí)現(xiàn)了快速的臨床響應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，這名患者外周血的CD8+T細(xì)胞高表達(dá)CD39。這個數(shù)據(jù)表明，外周血中CD39+T細(xì)胞的變化，可能是患者響應(yīng)PD-1抗體治療的表現(xiàn)。這就意味著，醫(yī)生可以用外周血中CD39+T細(xì)胞的變化判斷患者對PD-1抗體治療的響應(yīng)程度。

總的來說，這個研究證實(shí)人體腫瘤組織中不僅有腫瘤特異性的CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞，還有大量與腫瘤無關(guān)的旁觀CD8+腫瘤浸潤T細(xì)胞，而這兩類T細(xì)胞可以用CD39這個標(biāo)記物區(qū)分開。

旁觀者T細(xì)胞標(biāo)記物的確定，不僅可以輔助免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，還可以用于CAR-T細(xì)胞制備過程中T細(xì)胞的篩選?？梢灶A(yù)見，免疫治療的效果，將因?yàn)檫@個標(biāo)記物的出現(xiàn)而變得更加有效。