還記得2016年8月發(fā)表在NEJM上的那篇關(guān)于胸腺切除術(shù)的研究嗎？該研究確認(rèn)了經(jīng)胸骨胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療重癥肌無力的療效，為胸腺切除術(shù)的應(yīng)用提供了證據(jù)基礎(chǔ)。BMJ旗下的PracticalNeurology也在此后發(fā)表了相應(yīng)的專家述評，一起來回顧一下這項(xiàng)經(jīng)典研究，順便聽聽英國的專家怎么說。

　　胸腺切除術(shù)的歷史沿革

　　早在上世紀(jì)初，Oppenheim和Weigert便發(fā)現(xiàn)了重癥肌無力患者的胸腺腫瘤問題，因此引出了重癥肌無力是內(nèi)分泌失調(diào)所致的理論，這一發(fā)現(xiàn)比JohnSimpson的自身免疫性疾病理論還要早。1911年，ErnstSauerbruch醫(yī)生切除了一名年輕女性患者的部分胸腺，驚訝地發(fā)現(xiàn)患者的癥狀得到了改善。從此以后，一系列針對胸腺的重癥肌無力治療方案開始涌現(xiàn)，結(jié)果也不盡相同。

　　1939年，AlfredBlalock醫(yī)生使用氣管插管和胸骨切開術(shù)的新技術(shù)切除了胸腺腫瘤，并且在1941年首次對具有肌無力但沒有胸腺腫瘤的患者進(jìn)行了經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)。到了1944年，他完成了20例這樣的胸腺切除術(shù)，其中有13例得到了改善。然而時至1947年他卻表示，自己可能得到了胸腺與肌無力之間的關(guān)系，但似乎和所想的并不是一回事。

　　此后的一系列病例報道描述了多種胸腺切除術(shù)技術(shù)和患者結(jié)局，而后來的證據(jù)似乎表明，成功的胸腺切除術(shù)需要去除大血管和頸部周圍脂肪中微小的胸腺組織。其他的研究還表明，胸腺切除術(shù)的療效最多持續(xù)至疾病發(fā)作后5年，并且對于老年患者而言不太可能有效果。

　　為了解決這些問題，重癥肌無力胸腺切除術(shù)研究（MGTx）得以開展，并證實(shí)了胸腺切除術(shù)的療效。

　　胸腺切除術(shù)研究回顧

　　這是一項(xiàng)國際性的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較了胸腺切除術(shù)和強(qiáng)的松連用，與單獨(dú)使用強(qiáng)的松的療效差異。研究納入了血清抗乙酰膽堿受體抗體滴度≥1.00nmol/L，或滴度為0.5～0.99nmol/L加診斷性神經(jīng)生理學(xué)檢查的126名重癥肌無力患者。合并胸腺瘤或年齡超過65歲的患者被排除在外，患者的疾病持續(xù)時間不超過5年。

　　隨機(jī)分組后，患者開始接受強(qiáng)的松治療，劑量隔日滴定至1.5mg/kg或總劑量100mg（以較低劑量者為準(zhǔn)）。對于已接受皮質(zhì)類固醇治療的患者，劑量可以滴定至120mg，以達(dá)到最低限度的維持狀態(tài)，即可以接受小的體征但沒有癥狀。在開始激素治療的30天內(nèi)進(jìn)行胸腺切除術(shù)，使用經(jīng)胸骨胸腺擴(kuò)大切除術(shù)，去除所有胸腺組織。

　　盲法狀態(tài)下的評價者在胸腺切除術(shù)后4個月開始對患者的激素進(jìn)行減量，每2周減量10mg，直到到達(dá)40mg的劑量，隨后每個月減量5mg，減至可以最低限度地維持患者病情的狀態(tài)。如果患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則將藥物劑量滴定至維持狀態(tài)的最小劑量，4周后重新開始藥物減量。未能在12個月內(nèi)達(dá)到維持狀態(tài)的患者，或者對激素治療有不可接受的副作用的患者，可以接受硫唑嘌呤2.5mg/kg；如果硫唑嘌呤耐受性差，則使用其他免疫抑制劑。

　　由于臨床狀態(tài)改善可能與更大的激素劑量相關(guān)，而較差的臨床狀態(tài)與低劑量用藥相關(guān)，因此將研究的主要終點(diǎn)設(shè)置為3年間的時間加權(quán)平均定量重癥肌無力（QMG）評分和時間加權(quán)強(qiáng)的松平均劑量。

　　36個月的主要結(jié)果顯示：

　　胸腺切除術(shù)使QMG評分提高2.84（6.15vs8.99）；

　　胸腺切除術(shù)減少了強(qiáng)的松的劑量（平均隔日劑量，44mgvs60mg）。

　　次要結(jié)局還包括：

　　住院率較低（9%vs37%）；

　　接受硫唑嘌呤治療的患者更少（17%vs48%）；

　　實(shí)現(xiàn)維持狀態(tài)的患者更多（67%vs47%）。

　　治療相關(guān)并發(fā)癥在兩組之間沒有顯著差異。

　　專家評論：問題依然存在

　　MGTx研究提供了使用胸腺切除術(shù)減少類固醇激素用量的I類證據(jù)。然而，強(qiáng)的松的劑量出乎意料地高，可能是因?yàn)槊しㄔu估者的主要任務(wù)是維持住患者無癥狀的狀態(tài)，而在臨床實(shí)踐中可能不會這么嚴(yán)格。在胸腺切除術(shù)組中，達(dá)到這一狀態(tài)的患者比例為67%，并且維持了1至3年。然而，胸腺切除術(shù)的相對益處隨時間進(jìn)展而下降，37%的強(qiáng)的松組患者在1年時達(dá)到了臨床狀態(tài)的維持，在3年時這一比例達(dá)到47%，而我們不知道此后這一比例是否會繼續(xù)上升。

　　除此之外，研究的次要終點(diǎn)更具說服力。胸腺切除術(shù)將需要硫唑嘌呤治療的患者比例從48%降至17%，這對于患者治療選擇來說是一個十分有用的觀察結(jié)果。不過，由于研究的樣本量限制，因此我們不知道性別、年齡或其他臨床因素是否會臨床獲益的情況產(chǎn)生影響。

　　MGTx研究使用的是經(jīng)胸骨擴(kuò)大胸腺切除術(shù)，這種手術(shù)會取出85%～95%的胸腺組織。異位胸腺組織對臨床結(jié)局有不利影響，因此其他手術(shù)技術(shù)是否會達(dá)到相同療效目前仍然存疑，除非其他手術(shù)可以達(dá)到和本術(shù)式相似的切除效果。

　　這一研究對于重癥肌無力患者的臨床管理意味著什么呢？胸腺切除術(shù)現(xiàn)已被證實(shí)是一種可以節(jié)省皮質(zhì)類固醇用藥的治療，但是憑借該治療即可誘導(dǎo)緩解而不需要皮質(zhì)類固醇的這一希望仍然沒有實(shí)現(xiàn)。

　　不過，在最近的幾十年間，由于引入了免疫抑制劑，重癥肌無力患者的預(yù)后也已得到顯著改善。雖然內(nèi)鏡下胸腺切除術(shù)的發(fā)展避免了開胸手術(shù)，或許可以增加手術(shù)的熱情，但胸腺切除術(shù)和免疫抑制劑哪種更優(yōu)目前仍然不清楚。

　　2015年英國神經(jīng)病學(xué)家協(xié)會發(fā)表的重癥肌無力管理指南推薦，對于45歲以下的血清陽性患者，應(yīng)考慮進(jìn)行胸腺切除術(shù)。在MGTx研究之后，這一年齡范圍可以擴(kuò)展到65歲以下。然而，推薦的強(qiáng)度仍然應(yīng)該維持在“考慮使用”而非“推薦使用”，目前仍需更多的工作來確定哪些患者組可能從胸腺切除術(shù)中獲益最多。Blalock醫(yī)生在上個世紀(jì)留下的疑問仍然存在。