廣義上來說，感染性肝病是由致病微生物或其成分，如外毒素或內(nèi)毒素所引起的肝臟病變和功能損傷的一大類疾病。如果肝臟的致病微生物明確，通常直接冠以相應病名，如病毒性肝炎、巨細胞病毒性肝炎和肝結核病等。如果因肝外臟器的重癥感染或全身性感染，如膿毒癥引起肝臟病變，肝組織內(nèi)通常不存在致病微生物，而由致病微生物成分，如毒素或繼發(fā)性肝循環(huán)障礙等機制導致肝功能障礙，乃至嚴重肝病。后者在成人稱之為"全身性感染相關肝功能障礙"。由于兒童病例除全身性感染外，肝外臟器嚴重感染時易發(fā)生肝損傷，建議稱之為"兒童嚴重感染相關性肝病"。目前，該類疾病尚缺乏兒童發(fā)病率的大樣本臨床研究。

　　1兒童肝臟的解剖生理特點

　　肝臟的重要特點之一是有門靜脈和肝動脈雙重血供。門靜脈是肝臟的功能血管，將腸道吸收的營養(yǎng)物質(zhì)和有毒物質(zhì)輸入肝臟進行代謝和加工處理；肝動脈是肝臟的營養(yǎng)血管，為肝臟供氧和提供其他器官的代謝產(chǎn)物。兒童肝臟的儲血量和血流量相對多于成人，含氧量及對氧的需求量較高，故對各種病原和毒素更為敏感而更易受到損害。兒童肝臟功能尚不完善，必需酶合成能力低下，使其分解、合成、儲存和解毒能力均有限，尤其是代償能力不足時，肝損傷后易出現(xiàn)低蛋白血癥和凝血酶原活性下降。兒童肝細胞再生能力較強，肝損害后較易恢復，加之兒童肝臟結締組織發(fā)育不全，不易繼發(fā)肝硬化。

　　2嚴重感染相關性肝病的主要發(fā)病機制和病理改變

　　2.1肝臟灌注不足和微循環(huán)障礙

　　2.1.1肝臟灌注不足

　　雖然肝臟有門靜脈和肝動脈雙重血液供應，但嚴重感染時全身血流重新分布，血流優(yōu)先供應心、腦等重要臟器，門靜脈及肝動脈血流也開始出現(xiàn)降低，導致肝臟灌注不足。

　　2.1.2肝臟微循環(huán)功能障礙

　　重癥感染時釋放的內(nèi)毒素可引起白細胞和血小板黏附，聚集于肝竇壁或黏附于竇后靜脈壁，導致肝竇內(nèi)血流下降、細胞流速減慢阻塞血管及肝竇內(nèi)皮細胞腫脹，從而導致肝臟微循環(huán)障礙，這也是肝損傷的重要原因之一。

　　2.2毒素作用與炎性反應

　　2.2.1內(nèi)毒素對肝臟的損傷作用

　　內(nèi)毒素可直接與肝細胞的細胞膜結合，導致肝細胞變性壞死；內(nèi)毒素在早期可直接誘導肝細胞凋亡；內(nèi)毒素還可以誘導促炎細胞因子的分泌從而間接導致肝細胞的炎性損傷。

　　2.2.2炎性反應

　　嚴重感染時細菌及其毒素可刺激肝巨噬細胞，一方面直接吞噬致病微生物及異物，清除內(nèi)毒素，維持肝臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；另一方面，吞噬了大量病原微生物、內(nèi)毒素或組織碎片的巨噬細胞通過"呼吸暴發(fā)"產(chǎn)生氧自由基等，可引起肝細胞及巨噬細胞自身損傷，同時還可產(chǎn)生多種促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子－α、白細胞介素－1(IL－1)等，導致肝細胞變性、壞死。此外，肝臟自然殺傷(NK)細胞、自然殺傷T淋巴細胞(NKT細胞)、CD8＋T淋巴細胞、肝竇內(nèi)皮細胞、肝星形細胞和肝細胞也參與促炎細胞因子的產(chǎn)生。

　　2.3膽紅素和膽汁酸代謝紊亂

　　重癥感染時膽紅素及膽汁酸代謝紊亂主要涉及的機制：(1)溶血導致膽紅素生成過多；(2)肝細胞功能障礙導致膽汁形成異常、肝內(nèi)淤膽。革蘭陰性和革蘭陽性細菌感染可導致黃疸。在大多數(shù)膿毒癥誘發(fā)的黃疸病例中，感染多在腹腔內(nèi)，包括膽道感染、尿道感染或腹內(nèi)膿腫等。也有報道肺炎、腦膜炎和細菌性心內(nèi)膜炎等也可導致肝內(nèi)膽汁淤積而引起黃疸。

　　2.4肝組織主要病理改變

　　兒童病例尚缺乏報道。Koskinas等[6]報道15例無肝病史的膿毒癥成人患者，絕大多數(shù)生前肝功能異常，死后立即行肝穿刺，其肝組織主要病理改變包括：(1)肝門炎癥11例，占73.3%；(2)小葉中心壞死12例，占80.0%；(3)小葉炎癥10例，占66.7%；(4)肝細胞凋亡10例，占66.7%；(5)膽管炎/膽小管炎3例，占20.0%；(6)脂肪變性11例，占73.3%，累及5%～80%的肝實質(zhì)。其肝病理類型為2種：(1)肝炎型肝損傷9例，占60.0%；(2)膽汁淤積型肝損傷和混合型6例，占40.0%。

　　3嚴重感染相關性肝病的診斷和分類

　　兒童嚴重感染包括全身性感染和肝外臟器嚴重感染如重癥肺炎時均易發(fā)生肝損害，主要表現(xiàn)有肝大、肝酶升高、白蛋白降低、凝血功能障礙如凝血酶原時間(PT)延長和凝血酶原活動度(PTA)下降，可發(fā)生黃疸，一般為肝細胞性黃疸，亦可表現(xiàn)為膽汁淤積。有關兒童病例大樣本報道較為少見。彭慧云等對110例嚴重膿毒癥患兒的研究發(fā)現(xiàn)，有58例出現(xiàn)肝損傷，肝損傷發(fā)生率為52.7%，其中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高、黃疸、低蛋白血癥和凝血功能障礙與兒童嚴重膿毒癥的病死率有明顯相關性。

　　目前，臨床上尚缺乏兒童嚴重感染相關性肝病的診斷標準。2012年國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南及2015年我國兒童膿毒性休克(感染性休克)診治專家共識，均將肝功能障礙的標準定為血清總膽紅素約>70μmol/L(40mg/L)。

　　目前，臨床上主要根據(jù)成人患者的臨床表現(xiàn)，將全身性感染相關肝功能障礙分為以下2種類型。

　　(1)缺血性肝炎(hypoxichepatitis)：臨床特點以血清轉氨酶水平顯著增高為主，大多數(shù)患者可無黃疸。其診斷依據(jù)有3條：①有心力衰竭、循環(huán)衰竭或呼吸衰竭等危險因素；②血清轉氨酶水平暫時性顯著增高(至少高于正常上限20倍)；③排除其他導致肝細胞壞死的可能原因。

　　(2)全身性感染相關膽汁淤積或黃疸：患者除有肝細胞功能損傷外，黃疸或淤膽為其主要表現(xiàn)。兒童病例臨床以缺血性肝炎表現(xiàn)為多見。

　　4兒童嚴重感染相關性肝病的治療

　　主要包括祛除病因(積極抗感染治療)，治療膿毒癥及膿毒癥休克，抗炎及營養(yǎng)支持，避免使用肝毒性藥物，保肝、降酶、利膽和促進肝細胞再生，必要時應用人工肝支持系統(tǒng)等。

　　4.1抗感染治療

　　一旦診斷為膿毒癥，應在留取培養(yǎng)的標本后早期積極應用抗生素控制感染源。未明確感染菌前，可依據(jù)病史和臨床表現(xiàn)經(jīng)驗性選擇抗生素，明確感染菌后應依據(jù)藥敏結果選用合適抗生素，抗生素的應用應足量，必要時可聯(lián)用2種或多種抗生素。

　　4.2治療膿毒癥及膿毒癥休克

　　嚴重感染多引起膿毒癥，甚至膿毒癥休克，因此，液體復蘇和血管活性藥物的應用極為重要。通過液體復蘇達到最佳心臟容量負荷，應用正性肌力藥物增強心肌收縮力，或應用血管舒縮藥物調(diào)節(jié)適宜的心臟壓力負荷，最終達到改善循環(huán)和維持氧供，從而減輕對各臟器如肝臟的損傷。

　　4.3抗炎及營養(yǎng)支持

　　嚴重感染時可引起多種炎性細胞因子釋放，從而引起組織和臟器損傷，包括肝臟。適度合理的抗炎可減輕炎性細胞因子對肝細胞的損傷作用。腸內(nèi)營養(yǎng)可增加營養(yǎng)物質(zhì)吸收，有利于肝臟合成蛋白質(zhì)，促進膽汁分泌與排泄，并維護腸道黏膜屏障，減少細菌和毒素易位和降低腸源性感染的可能。腸內(nèi)營養(yǎng)困難者，應靜脈補充足夠的營養(yǎng)物質(zhì)。

　　4.4避免使用肝毒性藥物

　　應盡量避免使用或謹慎使用可導致膽汁淤積或有肝細胞毒性的藥物。兒童常用的非甾體類消炎藥對乙酰氨基酚有明顯的肝損傷，應避免使用。此外，有些抗生素，如阿奇霉素、伏立康唑等應謹慎使用，必要時更換肝毒性小的同類藥物或在應用肝保護藥物的基礎上使用。

　　4.5保肝、降酶、利膽和促進肝細胞再生

　　(1)還原型谷胱甘肽：可與氧自由基結合，保護和恢復肝細胞的功能。

　　(2)復方甘草酸苷：通過抑制花生四烯酸在起始階段的代謝水平來保護肝細胞膜，抑制細胞色素C的釋放，通過抑制磷脂酶A2的活性及抑制補體經(jīng)典途徑的激活而具有抗炎作用，抑制肝細胞凋亡。

　　(3)聯(lián)苯雙酯滴丸和雙環(huán)醇片：聯(lián)苯雙酯主要降低ALT，可增強肝臟解毒功能，減輕肝臟的病理損害，促進肝細胞再生并保護肝細胞，從而改善肝功能。雙環(huán)醇可抑制肝損傷后誘導的多個炎性調(diào)控因子和誘導型一氧化氮合酶等的表達和活性，抑制氧自由基和一氧化氮的生成，提高體內(nèi)抗氧化物，如谷胱甘肽水平，以減輕炎癥和氧化及硝化損傷、抑制肝細胞凋亡，從而穩(wěn)定肝細胞膜、改善線粒體功能及保護肝細胞核DNA的結構和功能，達到抗炎保肝的作用。

　　(4)熊去氧膽酸：可促進內(nèi)源性膽汁酸的分泌，另外具有細胞保護性、穩(wěn)定線粒體膜、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用，用于治療肝細胞性膽汁淤積。

　　(5)考來烯胺(消膽胺)：是一種陰離子交換樹脂，與膽汁酸結合形成絡合物從糞便排出，減少腸道對膽汁酸的重吸收，可緩解或減輕膽汁淤積所致的皮膚瘙癢。

　　(6)促肝細胞生長因子：其可促進肝細胞等分裂和運動的作用，用于肝損害明顯者。

　　4.6人工肝支持系統(tǒng)

　　利用血漿置換和血液吸附技術，將溶解在血液中炎性細胞因子或毒素吸附到具有豐富表面積的固態(tài)物質(zhì)上，從血液中清除，同時補充凝血因子和白蛋白等，保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。該方法多用于肝功能失代償或肝衰竭患者的救治。

　　5嚴重感染相關性肝病的預后

　　大多數(shù)嚴重感染相關性肝損害較輕，易恢復，預后好。淤膽型肝病的病程更長。少數(shù)病例發(fā)生肝衰竭，可導致死亡。