憑借兩年前奧巴馬總統(tǒng)“精準醫(yī)學計劃”（PrecisionMedicineInitiative）的東風，最近“精準醫(yī)學”的的概念從嚴肅學術(shù)界逐漸傳播到大眾媒體。奧巴馬提出的這個概念，與工業(yè)界熱推的各種基因檢測、靶向治療一起構(gòu)成了數(shù)百億美元的巨大市場。在臨床醫(yī)療領(lǐng)域，與之相關(guān)的“個體化診療方案”也成為了一個熱門詞匯。不管是基因檢測層面的“個體化精準醫(yī)療”，還是治療層面的“個體化定制方案”都是甚囂塵上。蜂擁而至的熱錢帶來的是很多連個體化概念都沒有搞清楚的投機者，也在資本的干預(yù)下進入這個本應(yīng)是相當嚴肅醫(yī)療領(lǐng)域，玩弄各種概念。有心無心的投資者將資金投入各家創(chuàng)新醫(yī)療公司，把“大健康”“網(wǎng)絡(luò)醫(yī)療”“醫(yī)學信息化”等行業(yè)當作總體經(jīng)濟形勢新常態(tài)背景下少見的風口。就連一些本應(yīng)是嚴肅的科學討論也受到影響，專家紛紛為私營公司站臺，鼓吹著各種治愈腫瘤和罕見病的例子，希望吸引更多的投資進入到精準醫(yī)學的領(lǐng)域。

　　那么，兩年時間過去，“網(wǎng)絡(luò)醫(yī)療創(chuàng)新”的熱潮退去，留下一地雞毛，精準醫(yī)學計劃發(fā)展得怎么樣呢？令人遺憾的是，政客們翻來覆去還是那么幾個案例：歐洲裔中發(fā)病率最高的單基因遺傳病肺囊腫性纖維化（CysticFibrosis）和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的控制慢性粒細胞白血病進展，或許還要加上最近大熱的PD-1、PD-L1單克隆抗體以及更多的激酶抑制劑。對于大多數(shù)惡性腫瘤以外的疾病，特別是代謝疾病、心理疾病和功能疾病，不僅進展緩慢，而且投入產(chǎn)出比相對幾年前甚至進一步下降。

　　這種局面的出現(xiàn)，其實是有一定預(yù)兆的。如果“精準醫(yī)學”僅僅是一個政治口號，而缺乏這個口號背后醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域國家級戰(zhàn)略的支撐，僅憑工業(yè)界的逐利動機，恐怕行之不遠。

　　基因測序非精準醫(yī)學的全部

　　談到精準醫(yī)療，就不能不提各種分子診斷技術(shù)。目前基因測序主要用于指導(dǎo)臨床用藥和進行無創(chuàng)產(chǎn)前診斷，這些暫時未被醫(yī)保覆蓋的項目占據(jù)了自費醫(yī)療市場的份額。由于盈利的目的，許多檢查項目被一些醫(yī)務(wù)人員以無差別的方式推薦給了很多缺乏適應(yīng)癥的病人，這些不負責任的做法極有可能誤導(dǎo)病患。

　　任何檢測手段都有其適用的范圍，即使是無創(chuàng)的基因檢測，也存在失靈的情況。當實際患有疾病但檢查結(jié)果是陰性，我們稱其為“假陰性”；當實際并沒有患病而檢查結(jié)果是陽性時，這種情況被成為“假陽性”。需要指出的是，在接受范圍內(nèi)的假陰性和假陽性并不認為是失誤，而是檢測手段的固有缺陷。分子檢測的結(jié)果并不能直接作為所謂“個體化診療”的依據(jù)，而是需要具備臨床基因檢測咨詢資質(zhì)的專業(yè)人員進行解讀后，根據(jù)患者的偏好進行相應(yīng)的治療。這個過程還會受到社會人文、醫(yī)學倫理和經(jīng)濟等方面的影響。

　　舉一個簡單的例子，當一個年輕的婦女被檢測出帶有乳腺癌易感基因BRCA突變時，是不是需要和好萊塢女星安吉麗娜·朱莉那樣接受預(yù)防性雙側(cè)乳腺和卵巢切除術(shù)？答案是不一定，應(yīng)該根據(jù)具體情況一件一件區(qū)別處理。首先，任何檢查都可能誤判基因變異類型，一般越是靈敏的檢查方式，越是容易出現(xiàn)假陽性結(jié)果，需要通過另一種檢查手段交叉確認。其次，即使存在乳腺癌易感基因，也不一定會必然患癌，研究者認為僅有5%的乳腺癌是有基因突變引起的?？茖W界確認乳腺癌的發(fā)病機制并不十分清楚，內(nèi)分泌失調(diào)、病毒感染、環(huán)境致癌因子等都可能促進乳腺細胞癌變，而基因突變只是這個乳腺癌復(fù)雜拼圖的一個部分。再次，治療要始終遵循預(yù)期收益大于相對潛在風險的原則。不同的人因為成長環(huán)境和價值觀的差異，對承擔風險的態(tài)度以及評估治療收益的理念不盡相同。面對BRCA基因突變帶來的40歲之前19%的患癌風險，每個人都有不同的應(yīng)對策略，受過專業(yè)訓練的基因檢測咨詢?nèi)耸亢团R床工作者應(yīng)該能夠幫助患者了解自身的偏好，在盡可能解除風險不對稱的情況下權(quán)衡得失做出當下最合適的決定。遺憾的是，由私營領(lǐng)域力推的分子檢測只管出售試劑，無視專業(yè)解讀方面的巨大需求，對檢測結(jié)果的偏差會造成醫(yī)療資源的錯配，特別是過度醫(yī)療。

　　生物信息學與精準醫(yī)學的悖論

　　也許是基因檢測的成本下降太快，數(shù)據(jù)儲存的價格實在太低，我們生活在一個被各種數(shù)據(jù)淹沒的時代。相比與生物其他學科，生物信息學目前受到計算機科學技術(shù)進步的極大助力，方法學的進展層出不窮，但是大量的數(shù)據(jù)產(chǎn)出不可避免地摻雜了一些錯誤的信息。我們似乎還缺少高效地區(qū)分有效信息與無效信息的手段。

　　當數(shù)據(jù)量達到千萬級的時候，應(yīng)用無效假設(shè)顯著性檢驗（NHST）的經(jīng)典生物統(tǒng)計學方法，我們幾乎總是能夠發(fā)現(xiàn)在統(tǒng)計上存在的顯著性差異。在許多情況下，這些差異盡管可能實際存在，但卻是微弱的，并沒有臨床上的意義。如此在樣本量巨大的情況下，海量的數(shù)據(jù)需要與之對應(yīng)的方法學創(chuàng)新。遺憾的是，這個領(lǐng)域中充斥著為發(fā)表而發(fā)表的狀況，而且分析過程缺乏透明性，實驗數(shù)據(jù)也因為各種原因重重設(shè)密。研究者只要做出顯著性差異，哪怕缺乏可重復(fù)性和實際價值，這類學術(shù)文章依舊得以發(fā)表，哪怕在客觀上造成了資源的浪費。

　　另外，基于人群的統(tǒng)計方法不能直接用于預(yù)測個體的轉(zhuǎn)歸情況。大部分的研究都是基于群體的，出于研究的需要，異質(zhì)性的數(shù)據(jù)可以被區(qū)分成不同的亞群以便更好地分析不同變量間的因果關(guān)系。從嚴格的意義上講，不論適應(yīng)范圍和預(yù)測偏差的個體化，本質(zhì)上都是濫用數(shù)理統(tǒng)計模型的典型例子。一個簡單的例子，當100個人的平均身高是170cm時，隨機百人抽樣，身高的變異性不會太大，因為均值化的過程消弭了個體上的差異。更準確地說，是百人抽樣的結(jié)果變異性比個體抽樣要小10倍。因此，基于人群的模型能夠精準地發(fā)現(xiàn)不同亞群間的細微區(qū)別，但是，群體層面的評估精確性并不能直接等同于個體水平的精準預(yù)測。當把基于人群的研究結(jié)果應(yīng)用于個體時，就不能不考慮個體層面上各種特有的情況，比如教育水平、生活運動習慣、營養(yǎng)條件等因素對預(yù)測過程的干擾。由此帶來的巨大偏差會使精確的模型立即失效，因此，在預(yù)測個體的實際問題恐怕貝葉斯統(tǒng)計更加適用。目前把基于人群層面與個體水平兩種不同性質(zhì)的研究混淆起來，不顧其中存在的明顯差異，是很不負責任的做法。

　　最后，任何預(yù)測模型是建立在大量的假設(shè)基礎(chǔ)上的，這些假設(shè)條件可能在現(xiàn)實中完全不符合。比如大量參數(shù)化模型假設(shè)正態(tài)分布，假設(shè)零期望值隨機誤差項，假定相同方差，實際上可能并不完全滿足。除此以外，更深層次的問題是這個精準醫(yī)學的領(lǐng)域缺乏統(tǒng)一理論體系的指導(dǎo)，特別是機器學習領(lǐng)域，理論的進步跟不上工程應(yīng)用的創(chuàng)新，因此很容易陷入只知其然，不知其所以然的境地。也許在不遠未來，理論體系的突破會帶來新一輪的應(yīng)用技術(shù)進步，不過在當下，恐怕還是要保守地重復(fù)統(tǒng)計大師博克斯（GeorgeE.P.Box）的教誨：“所有模型都是錯的，但有些是有用的”。

　　個體化治療也要強調(diào)經(jīng)濟可及性

　　最后，個體化的治療不能夠脫離人群健康的范疇。基因決定論這種充滿還原論的論定已經(jīng)越來越失去市場，大多數(shù)疾病發(fā)病過程中種種尚未被世人所知的機制。作為動用大量納稅人的資金作為支持手段的精準醫(yī)學計劃，如果開發(fā)出的個體化治療因為定價昂貴而最后淪為少數(shù)富人延長壽命的工具，那么從社會正義的角度無疑是不能接受的。

　　因此，從衛(wèi)生經(jīng)濟學的角度，決定研究資金動向的決策者需要盡可能地提高資金的使用效率，結(jié)合本國實際需要，走出適合本國國情的“精準醫(yī)學”發(fā)展道路。

　　中國作為具有與發(fā)達國家不同疾病譜的發(fā)展中大國，醫(yī)療領(lǐng)域的意見領(lǐng)袖和醫(yī)療政策管理的各級決策者需要深刻理解目前生物信息學和統(tǒng)計技術(shù)的局限，不盲目跟風，不僅僅把基因測序作為主要導(dǎo)向，而是從社會經(jīng)濟、人群行為和生活習慣等層面全面地探索和評估各種疾病控制的手段，加以專業(yè)細致的生物信息學解讀，這樣才能在未來新一輪的科技和產(chǎn)業(yè)革命中占據(jù)一席之地。

　　點評：

　　上世紀60年代，肯尼迪政府制定的“攻克腫瘤”計劃在花費了將近250億美元的巨額投入后宣告失敗，80年代布什政府致力于攻克艾滋病的630億美元投資最后也沒有能夠找到治愈人類免疫缺陷病毒的療法。在精準醫(yī)學計劃之前，奧巴馬政府還提出過“轉(zhuǎn)化醫(yī)學”的口號。這些為解決人類健康問題的宏大變革藍圖，如果僅僅滿足于抓住了當下生命科學研究缺乏實用性商業(yè)轉(zhuǎn)化的痛點，卻忽視了醫(yī)學健康領(lǐng)域的無盡復(fù)雜性，難逃黯然收場的命運。