憑借兩年前奧巴馬總統(tǒng)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”（PrecisionMedicineInitiative）的東風(fēng)，最近“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的的概念從嚴(yán)肅學(xué)術(shù)界逐漸傳播到大眾媒體。奧巴馬提出的這個(gè)概念，與工業(yè)界熱推的各種基因檢測(cè)、靶向治療一起構(gòu)成了數(shù)百億美元的巨大市場(chǎng)。在臨床醫(yī)療領(lǐng)域，與之相關(guān)的“個(gè)體化診療方案”也成為了一個(gè)熱門詞匯。不管是基因檢測(cè)層面的“個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療”，還是治療層面的“個(gè)體化定制方案”都是甚囂塵上。蜂擁而至的熱錢帶來(lái)的是很多連個(gè)體化概念都沒(méi)有搞清楚的投機(jī)者，也在資本的干預(yù)下進(jìn)入這個(gè)本應(yīng)是相當(dāng)嚴(yán)肅醫(yī)療領(lǐng)域，玩弄各種概念。有心無(wú)心的投資者將資金投入各家創(chuàng)新醫(yī)療公司，把“大健康”“網(wǎng)絡(luò)醫(yī)療”“醫(yī)學(xué)信息化”等行業(yè)當(dāng)作總體經(jīng)濟(jì)形勢(shì)新常態(tài)背景下少見(jiàn)的風(fēng)口。就連一些本應(yīng)是嚴(yán)肅的科學(xué)討論也受到影響，專家紛紛為私營(yíng)公司站臺(tái)，鼓吹著各種治愈腫瘤和罕見(jiàn)病的例子，希望吸引更多的投資進(jìn)入到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的領(lǐng)域。

　　那么，兩年時(shí)間過(guò)去，“網(wǎng)絡(luò)醫(yī)療創(chuàng)新”的熱潮退去，留下一地雞毛，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃發(fā)展得怎么樣呢？令人遺憾的是，政客們翻來(lái)覆去還是那么幾個(gè)案例：歐洲裔中發(fā)病率最高的單基因遺傳病肺囊腫性纖維化（CysticFibrosis）和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的控制慢性粒細(xì)胞白血病進(jìn)展，或許還要加上最近大熱的PD-1、PD-L1單克隆抗體以及更多的激酶抑制劑。對(duì)于大多數(shù)惡性腫瘤以外的疾病，特別是代謝疾病、心理疾病和功能疾病，不僅進(jìn)展緩慢，而且投入產(chǎn)出比相對(duì)幾年前甚至進(jìn)一步下降。

　　這種局面的出現(xiàn)，其實(shí)是有一定預(yù)兆的。如果“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”僅僅是一個(gè)政治口號(hào)，而缺乏這個(gè)口號(hào)背后醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域國(guó)家級(jí)戰(zhàn)略的支撐，僅憑工業(yè)界的逐利動(dòng)機(jī)，恐怕行之不遠(yuǎn)。

　　基因測(cè)序非精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的全部

　　談到精準(zhǔn)醫(yī)療，就不能不提各種分子診斷技術(shù)。目前基因測(cè)序主要用于指導(dǎo)臨床用藥和進(jìn)行無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷，這些暫時(shí)未被醫(yī)保覆蓋的項(xiàng)目占據(jù)了自費(fèi)醫(yī)療市場(chǎng)的份額。由于盈利的目的，許多檢查項(xiàng)目被一些醫(yī)務(wù)人員以無(wú)差別的方式推薦給了很多缺乏適應(yīng)癥的病人，這些不負(fù)責(zé)任的做法極有可能誤導(dǎo)病患。

　　任何檢測(cè)手段都有其適用的范圍，即使是無(wú)創(chuàng)的基因檢測(cè)，也存在失靈的情況。當(dāng)實(shí)際患有疾病但檢查結(jié)果是陰性，我們稱其為“假陰性”；當(dāng)實(shí)際并沒(méi)有患病而檢查結(jié)果是陽(yáng)性時(shí)，這種情況被成為“假陽(yáng)性”。需要指出的是，在接受范圍內(nèi)的假陰性和假陽(yáng)性并不認(rèn)為是失誤，而是檢測(cè)手段的固有缺陷。分子檢測(cè)的結(jié)果并不能直接作為所謂“個(gè)體化診療”的依據(jù)，而是需要具備臨床基因檢測(cè)咨詢資質(zhì)的專業(yè)人員進(jìn)行解讀后，根據(jù)患者的偏好進(jìn)行相應(yīng)的治療。這個(gè)過(guò)程還會(huì)受到社會(huì)人文、醫(yī)學(xué)倫理和經(jīng)濟(jì)等方面的影響。

　　舉一個(gè)簡(jiǎn)單的例子，當(dāng)一個(gè)年輕的婦女被檢測(cè)出帶有乳腺癌易感基因BRCA突變時(shí)，是不是需要和好萊塢女星安吉麗娜·朱莉那樣接受預(yù)防性雙側(cè)乳腺和卵巢切除術(shù)？答案是不一定，應(yīng)該根據(jù)具體情況一件一件區(qū)別處理。首先，任何檢查都可能誤判基因變異類型，一般越是靈敏的檢查方式，越是容易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，需要通過(guò)另一種檢查手段交叉確認(rèn)。其次，即使存在乳腺癌易感基因，也不一定會(huì)必然患癌，研究者認(rèn)為僅有5%的乳腺癌是有基因突變引起的?？茖W(xué)界確認(rèn)乳腺癌的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚，內(nèi)分泌失調(diào)、病毒感染、環(huán)境致癌因子等都可能促進(jìn)乳腺細(xì)胞癌變，而基因突變只是這個(gè)乳腺癌復(fù)雜拼圖的一個(gè)部分。再次，治療要始終遵循預(yù)期收益大于相對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的原則。不同的人因?yàn)槌砷L(zhǎng)環(huán)境和價(jià)值觀的差異，對(duì)承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的態(tài)度以及評(píng)估治療收益的理念不盡相同。面對(duì)BRCA基因突變帶來(lái)的40歲之前19%的患癌風(fēng)險(xiǎn)，每個(gè)人都有不同的應(yīng)對(duì)策略，受過(guò)專業(yè)訓(xùn)練的基因檢測(cè)咨詢?nèi)耸亢团R床工作者應(yīng)該能夠幫助患者了解自身的偏好，在盡可能解除風(fēng)險(xiǎn)不對(duì)稱的情況下權(quán)衡得失做出當(dāng)下最合適的決定。遺憾的是，由私營(yíng)領(lǐng)域力推的分子檢測(cè)只管出售試劑，無(wú)視專業(yè)解讀方面的巨大需求，對(duì)檢測(cè)結(jié)果的偏差會(huì)造成醫(yī)療資源的錯(cuò)配，特別是過(guò)度醫(yī)療。

　　生物信息學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的悖論

　　也許是基因檢測(cè)的成本下降太快，數(shù)據(jù)儲(chǔ)存的價(jià)格實(shí)在太低，我們生活在一個(gè)被各種數(shù)據(jù)淹沒(méi)的時(shí)代。相比與生物其他學(xué)科，生物信息學(xué)目前受到計(jì)算機(jī)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的極大助力，方法學(xué)的進(jìn)展層出不窮，但是大量的數(shù)據(jù)產(chǎn)出不可避免地?fù)诫s了一些錯(cuò)誤的信息。我們似乎還缺少高效地區(qū)分有效信息與無(wú)效信息的手段。

　　當(dāng)數(shù)據(jù)量達(dá)到千萬(wàn)級(jí)的時(shí)候，應(yīng)用無(wú)效假設(shè)顯著性檢驗(yàn)（NHST）的經(jīng)典生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，我們幾乎總是能夠發(fā)現(xiàn)在統(tǒng)計(jì)上存在的顯著性差異。在許多情況下，這些差異盡管可能實(shí)際存在，但卻是微弱的，并沒(méi)有臨床上的意義。如此在樣本量巨大的情況下，海量的數(shù)據(jù)需要與之對(duì)應(yīng)的方法學(xué)創(chuàng)新。遺憾的是，這個(gè)領(lǐng)域中充斥著為發(fā)表而發(fā)表的狀況，而且分析過(guò)程缺乏透明性，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也因?yàn)楦鞣N原因重重設(shè)密。研究者只要做出顯著性差異，哪怕缺乏可重復(fù)性和實(shí)際價(jià)值，這類學(xué)術(shù)文章依舊得以發(fā)表，哪怕在客觀上造成了資源的浪費(fèi)。

　　另外，基于人群的統(tǒng)計(jì)方法不能直接用于預(yù)測(cè)個(gè)體的轉(zhuǎn)歸情況。大部分的研究都是基于群體的，出于研究的需要，異質(zhì)性的數(shù)據(jù)可以被區(qū)分成不同的亞群以便更好地分析不同變量間的因果關(guān)系。從嚴(yán)格的意義上講，不論適應(yīng)范圍和預(yù)測(cè)偏差的個(gè)體化，本質(zhì)上都是濫用數(shù)理統(tǒng)計(jì)模型的典型例子。一個(gè)簡(jiǎn)單的例子，當(dāng)100個(gè)人的平均身高是170cm時(shí)，隨機(jī)百人抽樣，身高的變異性不會(huì)太大，因?yàn)榫祷倪^(guò)程消弭了個(gè)體上的差異。更準(zhǔn)確地說(shuō)，是百人抽樣的結(jié)果變異性比個(gè)體抽樣要小10倍。因此，基于人群的模型能夠精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)不同亞群間的細(xì)微區(qū)別，但是，群體層面的評(píng)估精確性并不能直接等同于個(gè)體水平的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。當(dāng)把基于人群的研究結(jié)果應(yīng)用于個(gè)體時(shí)，就不能不考慮個(gè)體層面上各種特有的情況，比如教育水平、生活運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)條件等因素對(duì)預(yù)測(cè)過(guò)程的干擾。由此帶來(lái)的巨大偏差會(huì)使精確的模型立即失效，因此，在預(yù)測(cè)個(gè)體的實(shí)際問(wèn)題恐怕貝葉斯統(tǒng)計(jì)更加適用。目前把基于人群層面與個(gè)體水平兩種不同性質(zhì)的研究混淆起來(lái)，不顧其中存在的明顯差異，是很不負(fù)責(zé)任的做法。

　　最后，任何預(yù)測(cè)模型是建立在大量的假設(shè)基礎(chǔ)上的，這些假設(shè)條件可能在現(xiàn)實(shí)中完全不符合。比如大量參數(shù)化模型假設(shè)正態(tài)分布，假設(shè)零期望值隨機(jī)誤差項(xiàng)，假定相同方差，實(shí)際上可能并不完全滿足。除此以外，更深層次的問(wèn)題是這個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的領(lǐng)域缺乏統(tǒng)一理論體系的指導(dǎo)，特別是機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域，理論的進(jìn)步跟不上工程應(yīng)用的創(chuàng)新，因此很容易陷入只知其然，不知其所以然的境地。也許在不遠(yuǎn)未來(lái)，理論體系的突破會(huì)帶來(lái)新一輪的應(yīng)用技術(shù)進(jìn)步，不過(guò)在當(dāng)下，恐怕還是要保守地重復(fù)統(tǒng)計(jì)大師博克斯（GeorgeE.P.Box）的教誨：“所有模型都是錯(cuò)的，但有些是有用的”。

　　個(gè)體化治療也要強(qiáng)調(diào)經(jīng)濟(jì)可及性

　　最后，個(gè)體化的治療不能夠脫離人群健康的范疇?；驔Q定論這種充滿還原論的論定已經(jīng)越來(lái)越失去市場(chǎng)，大多數(shù)疾病發(fā)病過(guò)程中種種尚未被世人所知的機(jī)制。作為動(dòng)用大量納稅人的資金作為支持手段的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，如果開(kāi)發(fā)出的個(gè)體化治療因?yàn)槎▋r(jià)昂貴而最后淪為少數(shù)富人延長(zhǎng)壽命的工具，那么從社會(huì)正義的角度無(wú)疑是不能接受的。

　　因此，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度，決定研究資金動(dòng)向的決策者需要盡可能地提高資金的使用效率，結(jié)合本國(guó)實(shí)際需要，走出適合本國(guó)國(guó)情的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”發(fā)展道路。

　　中國(guó)作為具有與發(fā)達(dá)國(guó)家不同疾病譜的發(fā)展中大國(guó)，醫(yī)療領(lǐng)域的意見(jiàn)領(lǐng)袖和醫(yī)療政策管理的各級(jí)決策者需要深刻理解目前生物信息學(xué)和統(tǒng)計(jì)技術(shù)的局限，不盲目跟風(fēng)，不僅僅把基因測(cè)序作為主要導(dǎo)向，而是從社會(huì)經(jīng)濟(jì)、人群行為和生活習(xí)慣等層面全面地探索和評(píng)估各種疾病控制的手段，加以專業(yè)細(xì)致的生物信息學(xué)解讀，這樣才能在未來(lái)新一輪的科技和產(chǎn)業(yè)革命中占據(jù)一席之地。

　　點(diǎn)評(píng)：

　　上世紀(jì)60年代，肯尼迪政府制定的“攻克腫瘤”計(jì)劃在花費(fèi)了將近250億美元的巨額投入后宣告失敗，80年代布什政府致力于攻克艾滋病的630億美元投資最后也沒(méi)有能夠找到治愈人類免疫缺陷病毒的療法。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃之前，奧巴馬政府還提出過(guò)“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”的口號(hào)。這些為解決人類健康問(wèn)題的宏大變革藍(lán)圖，如果僅僅滿足于抓住了當(dāng)下生命科學(xué)研究缺乏實(shí)用性商業(yè)轉(zhuǎn)化的痛點(diǎn)，卻忽視了醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域的無(wú)盡復(fù)雜性，難逃黯然收?qǐng)龅拿\(yùn)。