USP40<1174>POWDERFLOW粉體流動性

　　在制藥工業(yè)中廣泛應用的粉體已經(jīng)有了很多種表征其流動性的方法。有許多藥學文獻試圖將粉體流動性的各種測量方法與生產特性相關聯(lián)。粉體的行為是多方面的，因此使粉末流動性研究變得復雜。

　　本章的目的是綜述藥學文獻中最常見的表征粉體流動性的方法。沒有一個單一的簡單的測試方法可以充分表征藥物粉體的流動性，本章提出了在藥物開發(fā)過程中有價值的標準化的粉體流動性測試方法。

　　表征粉體流動性的四個常用方法是：

　?。?）休止角

　?。?）壓縮系數(shù)或Hausner比

　?。?）孔隙流速

　　（4）剪切池法

　　考慮到測試方法和變量的數(shù)量，在可能的情況下采用標準化測試方法是有利的?？紤]到這一目標，下面將討論最常用的方法，并提出了重要的實驗注意事項，并就方法的標準化提出了建議。一般來說，任何測量粉體流動性的方法都應該是實用的、有用的、可重現(xiàn)的、敏感的，并產生有意義的結果。沒有一種方法能夠充分、完全地表征粉體的流動特性。一個策略是使用多種標準化的測試方法來表征藥物科學家所關心的粉體流動性的各個方面。

　　休止角

　　休止角是顆粒間的摩擦或阻力的一個特性。據(jù)報道，休止角結果非常依賴于所使用的方法。這項測試的困難是當形成圓錐時，粉末會結塊或者形成空隙，導致物料分層。盡管存在困難，但該方法仍在制藥行業(yè)中得到了廣泛應用，并在文獻中展示了在預測生產問題上的價值。

　　休止角是個常數(shù)，其幾種不同的測定方法均是假定物質所形成的錐形是三維立體角度（相對于基底）（簡要描述如下）。

　　休止角的基本方法

　　在文獻中有多種休止角測試方法的描述。最常用的測定靜態(tài)休止角的方法可以根據(jù)以下兩個重要的實驗變量進行分類：

　?。?）相對于基底來講，粉體通過的“漏斗”的高度可以是固定的，或高度可以隨著圓錐的形成而變化。

　　（2）圓錐的底部直徑可以固定或直徑可以隨著圓錐的形成而發(fā)生改變。

　　休止角與流動性的關系

　　雖然使用休止角來表征粉末的流動性有一些不確定性，但大部分藥學文獻與Carr的分類一致，如表1所示。文獻中的例子表明，當休止角在40°至50°時能夠滿足生產要求，大于50°時，這種流動性對生產來講很少被接受。

　　表1.流動性與休止角對應關系表

　　流動性

　　休止角（°）

　　非常好

　　25-30

　　良好

　　31-35

　　一般

　　36-40

　　合格

　　41-45

　　差

　　46-55

　　非常差

　　56-65

　　極差

　?。?6

　　休止角的實驗建議

　　休止角不是粉體的固有特性，也就是說，它非常依賴于形成錐體所用的方法?，F(xiàn)有文獻中提出了以下重要建議：

　　錐體的峰值可能會受到上部粉末的影響而變形。通過小心地建立粉錐，可以將沖擊造成的變形降到最低。

　　錐體的基底性質影響休止角。建議將粉錐形成在“共同基底”上，這可以通過在粉末層上形成錐體來實現(xiàn)。這可以通過用一個固定的直徑和突出的外緣來完成，這樣就可以保留一層形成錐體的粉末。

　　休止角測定的推薦方法

　　推薦在保留一層粉末的固定基底上測定休止角。基底應該是無振動的。改變漏斗的高度，小心地形成一個對稱的圓錐。當漏斗移動時，應注意防止震動。圓錐形成時，漏斗的高度應保持距離頂部約2-4厘米，以便最大限度地減少粉末對錐尖的影響。

　　如果對稱圓錐不能成功形成或不可重復，那么這種方法是不合適的。除了上述注入法，還有排出法和動態(tài)休止角測定法。

　　休止角的測定是測量圓錐的高度和基底并計算休止角α

　　計算公式如下：

　　tan(α)=高度/半徑

　　休止角測定原理

　　休止角測定方法的分類

　　壓縮系數(shù)和Hausner比

　　近年來，壓縮系數(shù)及其密切相關的Hausner比已經(jīng)成為預測粉體特性的簡單、快速、流行的方法。物質的堆密度、尺寸和形狀、表面積、含水量和粘度會影響壓縮系數(shù)，所以壓縮系數(shù)被建議作為間接表征粉末流動性的指標。

　　壓縮系數(shù)和Hausner比通過測定粉末的振實密度和松密度來測定。

　　壓縮系數(shù)和Hausner比的測定方法

　　測定壓縮系數(shù)和Hausner比的測定方法有一些差異，但基本的方法是測量（1）未振實的表觀體積V0，（2）振實后的表觀體積Vf。

　　壓縮系數(shù)和Hausner比計算公式如下：

　　壓縮系數(shù)（%）=100×[(V0?Vf)/V0]

　　Hausner比=(V0/Vf)

　　壓縮系數(shù)和Hausner比也可以使用松密度（ρbulk）和振實密度（ρtapped）來計算：

　　壓縮系數(shù)（%）=100×[(振實密度?松密度)/振實密度]

　　Hausner比=（振實密度/松密度）

　　對于壓縮系數(shù)和Hausner比，不同流動狀態(tài)下的可接受范圍見表2。

　　表2.不同流動狀態(tài)下的壓縮系數(shù)和Hausner比

　　流動性

　　壓縮系數(shù)（%）

　　Hausner比

　　非常好

　　≤10

　　1.00-1.11

　　良好

　　11-15

　　1.12-1.18

　　一般

　　16-20

　　1.19-1.25

　　合格

　　21-25

　　1.26-1.34

　　差

　　26-31

　　1.35-1.45

　　非常差

　　32-37

　　1.46-1.59

　　極差

　?。?8

　?。?.60

　　壓縮系數(shù)和Hausner比的實驗考慮

　　壓縮系數(shù)和Hausner比不是粉末的固有特性，非常依賴于所用的測試方法。

　　以下重要因素影響著未振實的表觀體積V0、振實后的表觀體積Vf、松密度ρbulk和振實密度ρtapped的測定：

　　所用量筒的直徑

　　獲得振實密度時敲擊粉末的次數(shù)

　　測試中所用物質的質量

　　振動時樣品的轉速

　　壓縮系數(shù)和Hausner比推薦測量方法

　　使用100g測試樣品，量筒體積為250mL，也可以使用較少的樣品和量筒體積，但是方法中的參數(shù)應進行描述。推薦平行測定3次。

　　孔隙流速

　　物質的流速取決于許多因素，其中一些是粒子相關的，一些與工藝有關。監(jiān)測物質的孔隙流速是測定粉體流動性的一個較好的方法。尤其重要的是持續(xù)監(jiān)測流動的效果，因為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)即使是自由流動的材料仍然會發(fā)生脈沖流動模式。也可以觀察到容器排空時的流量變化。流速與孔徑、粒徑和顆粒密度有關?？紫读魉賰H適用于可自由流動的物質。

　　孔隙流速是單位時間內從容器（量筒、漏斗、料斗）中流出的物料量。流量的測量可以是間斷的也可以是連續(xù)的。

　　孔隙流速測定的基本方法

　　測定孔隙流速最常用的方法是基于以下三個重要的實驗變量進行分類的：

　　（1）用于盛裝粉末的容器類型。常見容器有量筒、漏斗、生產設備中的料斗。

　?。?）流出孔的尺寸和形狀?？讖胶托螤钍菧y定粉體流速的關鍵因素。

　?。?）測定粉體流量的方法?？梢允褂脦в心撤N記錄裝置（條帶記錄儀，電腦）的電子天平連續(xù)測量流量，也可以在離散樣本中（非連續(xù)測量）進行測量。

　　孔隙流速測定方法的變量

　　無論是質量流量或體積流量均可以被測定。質量流量的測定比較容易，但它偏重于高密度材料。由于模具填充是有體積的，所以測定體積流量是最好的選擇。

　　有時需要連接振動器以便于物料從容器中流出，然而這又使得結果的解釋變得復雜。已經(jīng)提出了一種移動孔口裝置，以更緊密地模擬旋轉壓力條件。粉末流過的孔口的最小直徑也可以確定。

　　孔隙流速的常用規(guī)模

　　沒有通用的規(guī)模，因為流量是非常依賴于它的測量方法的，與已發(fā)表的結果進行比較是很困難的。

　　孔隙流速的實驗建議

　　孔隙流速不是粉體的固有特性，很大程度上取決于所用的測量方法。文獻中討論了影響這些方法的幾個重要因素：

　　孔口的直徑和形狀。

　　容器材料類型（金屬、玻璃、塑料）。

　　粉末床的直徑和高度。

　　孔隙流速的推薦方法

　　孔隙流速只能用于具有一定流動性的物質，對于粘性材料是不適用的。可使用圓筒作為容器，因為圓筒對流量影響很小。

　　這種裝置的流速是通過粉末的運動而不是粉末沿容器壁移動來測定的。當粉柱的高度小于柱直徑兩倍時，粉末流量往往增大。孔口應該是圓形的，圓柱應該是沒有振動的。

　　柱面尺寸的一般規(guī)定如下：

　　開口直徑>顆粒直徑的6倍

　　圓筒直徑>開口直徑的2倍

　　使用料斗作為容器可能是合適的，因為其代表了生產情況下的流動性。使用漏斗是不可取的，特別是具有長頸的漏斗，因為流速將由漏斗嘴的尺寸和長度以及漏斗的長頸和粉末之間的摩擦力決定。一個截短的圓錐可能是合適的，但是流量會受到粉壁摩擦系數(shù)的影響，選擇合適的材料是一個需重要的考慮因素。

　　對于圓筒的開口，應使用一個平板，可以選擇不同的孔板直徑來提供最大的靈活性，從而更好地保證粉末的流動模式。流量測量可以是間斷的或連續(xù)的。使用電子天平的連續(xù)測量可以更有效地監(jiān)測瞬時的流量變化。

　　剪切池法

　　為了將粉體流動性研究和料斗設計放在更根本的基礎上，各種粉末剪切試驗機和更徹底和準確的測定粉體流動性質的方法被開發(fā)。剪切池法已廣泛用于制藥物料的研究。

　　在這個方法中，各種有用的參數(shù)可以獲得，包括代表剪切應力-剪切應變關系的屈服軌跡、內摩擦力角、無約屈服強度、抗拉強度以及各種推導參數(shù)，如流動因子和其他流動性指數(shù)。由于能夠更精確地控制實驗參數(shù)，流動性也可以被確定為合并時間和其他環(huán)境條件的函數(shù)。該方法已被成功用于確定料斗的臨界參數(shù)。

　　剪切池的基本方法

　　一種類型的剪切池是水平剪切的圓柱形剪切池，這種方法在較低的固定基底和剪切單元環(huán)的上可移動部分之間形成一種剪切面。

　　環(huán)形剪切池的設計提供了一些優(yōu)于圓柱形剪切池的特點，包括需要較少的物料，然而，缺點是它會造成粉體床不能均勻地剪切，即在環(huán)的外側的物料比內部物料多。第三種類型的剪切池（板式）是在較低的固定粗糙表面和可移動的上部粗糙表面之間有一層薄薄的粉末。

　　所有剪切池的方法都有其優(yōu)點和缺點，本章不做詳細的論述。與用于表征粉體流動性的其它方法一樣，在文獻中描述了許多變量。

　　一般來說，剪切池法的一個顯著優(yōu)點是更大程度的實驗控制。該方法是非常耗時的，且需要大量材料和有經(jīng)驗的操作員。

　　剪切池法的建議

　　許多現(xiàn)有的剪切池裝置和測試方法提供了大量豐富的數(shù)據(jù)，可以很有效地利用這些數(shù)據(jù)來表征粉體流動性。它們也有助于設計設備，如料斗和料倉。

　　由于可利用設備和實驗程序的多樣性，在這一章中沒有關于使用方法的具體建議。建議采用剪切池法對粉體流動特性進行描述時，應包括對設備和方法的完整描述。

　　總結

　?。?）測量休止角是固體制劑研發(fā)中判斷粉體流動性的最常用方法，許多制劑研發(fā)人員通過測量休止角獲得對粉體流動性的大致判斷。然而休止角法具有如下缺點：

　　①粉體在無壓力的條件下的測定，不能代表實際的生產條件。

　　②反映了粒子間的相互作用并未揭示粒子自身性質。

　?、蹨y量結果依賴于測定的設備和條件，可重復性較差。

　?。?）壓縮系數(shù)和Hausner比具有計算簡單，能快速比較藥物有效成分、輔料、處方流動性差異的優(yōu)點，如在膠囊生產中具有重要應用價值，但也有其缺點：

　?、賶嚎s系數(shù)和Hausner比不能精確反映不同類型材料粉體的實際流動性。

　　②盡管USP<616>收錄了標準化的測定堆密度和振實密度的方法，但缺少對外部壓力的控制導致振動壓實過程的隨機性。

　?。?）孔隙流速法具有如下缺點：

　?、贉y定流速受實驗條件如孔直徑的影響非常大，設定的孔徑不同，測得流速不同。

　　②對粉體中顆粒間吸附力較強，無法流動的粉體不能測量。

　?。?）在測量粉體流動性的方法中，剪切池法是一種可量化、重現(xiàn)性好的方法，但其缺點是：

　?、贉y試所需粉體量較多。

　?、跍y試花費時間較長。

　?、坌枰O備。

　　但剪切法基于更基本的理論，比前面所述的簡單方法能夠提供更可靠的結果。

　　墨跡暈染分割線

　　固體制劑開發(fā)過程中，有時會遇到在實驗室小試階段能夠順利流動的粉體，一旦進行中試放大和車間生產中常發(fā)生流動不佳的問題，導致產品質量不一致，嚴重時甚至無法繼續(xù)生產。藥物生產過程中，粉體的轉移如粉體從漏斗中通過、在混合器中混合和倒出、以及充填膠囊和壓片機沖模都與藥物粉體的流動有關。粉體的流動本質是粉體中粒子受力的不平衡。

　　對粒子受力分析可知：重力，顆粒間的黏附力、摩擦力，靜電力等均對粒子作用，其中重力和顆粒間黏附力對粉體流動的影響最大。粒徑分布和顆粒形狀已被證實會影響粉體的流動性；此外溫度、含水量、電性、堆密度、粘結指數(shù)、內部摩擦系數(shù)等因素也被認為對藥物粉體的流動性產生影響。

　　由于諸多因素會影響粉體的流動性，而藥物粉體的流動顯著影響粉體混合的效率、生產速率和制劑的均一度。因此，采用科學有效的方法測量藥物粉體流動性，考察粉體流動性的影響因素，將有助于這些問題的解決。

　　對粉體學基礎進行研究，深入理解物料的“結構-性質”及其與處方、工藝、設備、產品質量的關系，是固體制劑開發(fā)中的一個關鍵步驟。對剪切池法在測量藥物粉體流動性方面的應用進行分析研究，將會使研究人員加深對制藥領域中粉體流動性的影響因素和改善方法的理解。