去年12月，幾十名科學(xué)家云集美國馬里蘭州貝塞斯達(dá)(Bethesda)的美國囊性纖維化基金會(CysticFibrosisFoundation)總部。這些科學(xué)家均來自于學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和初創(chuàng)公司，他們在該基金會四樓的會議室召開會議，探討對抗囊性纖維化，這一影響著3萬美國人的致命的肺部疾病的新方法。這個基金會的目標(biāo)是，讓囊性纖維化這個罕見病成為科學(xué)家的創(chuàng)新療法，如基因編輯或干細(xì)胞治療攻克的首要目標(biāo)。自1994年起領(lǐng)導(dǎo)該基金會的RobertBeall表示，“我們希望他們能把這類藥列入2015年的在研項目中，而不是等到以后的某個時間。”
全美最有錢的基金會
科學(xué)家們有足夠的理由去關(guān)注Beall的想法：他的基金會有錢，而且是很多錢，而這些錢正是通過尋找新
藥物而獲得的。2012年，一個名為Kalydeco藥丸成為首個獲得FDA批準(zhǔn)用于從病因上治療某一特定類型囊性纖維化的藥物。自上世紀(jì)九十年代末開始，囊性纖維化基金會共資助了藥企Vertex大約1.5億美元，以換取該公司研究藥物上市后的銷售提成。而Vertex是Kalydeco的開發(fā)商。就在這家基金會12月召開會議前兩周，它將所持有的Kalydeco的權(quán)益出售給一家投資公司，獲得33億美元。
慈善事業(yè)的暴利：囊性纖維化基金會資助藥企開發(fā)藥物以獲取利潤，是美國專注于疾病的慈善機(jī)構(gòu)中凈資產(chǎn)最多的
突然間，囊性纖維化基金會成為美國凈資產(chǎn)最多的疾病慈善機(jī)構(gòu)。絕大多數(shù)醫(yī)療慈善機(jī)構(gòu)都沒有從它們所資助的研究中獲取過什么錢，更沒有一家曾經(jīng)獲得如此多的收益。現(xiàn)在，囊性纖維化基金會的凈資產(chǎn)比美國癌癥協(xié)會、美國心臟學(xué)會和美國
糖尿病學(xué)會三家的總和還要多。這個方法還催生了更多的醫(yī)學(xué)發(fā)展。Vertex的另一個藥物，治療囊性纖維化最常見的一種基因突變的Orkambi于今年7月2日獲得FDA批準(zhǔn)。
囊性纖維化基金會的目標(biāo)曾經(jīng)是尋找治療方法，但是現(xiàn)在它幫助開發(fā)了兩個很有前景的藥物。不過Vertex獲得FDA批準(zhǔn)的兩個藥物都價格高昂：不考慮保險公司折扣，Kalydeco的標(biāo)價大約是每年30萬，Orkambi是一年25.9萬。對此，Beall表示，“我們已經(jīng)攻克了最難的問題，讓這些患者有藥可治，那么也一定能讓患者用上藥。”這家基金會需要做的是確保患者能夠?qū)嶋H上使用到藥物，這并不容易。
這類藥物的高價格意味著，一些醫(yī)保計劃可能會猶豫是否將其納入覆蓋范圍。美國阿肯色州的Medicaid計劃（美國一項低收入者的政府醫(yī)療補(bǔ)助計劃）一開始拒絕將Kalydeco納入報銷范圍，后來在一起訴訟后才不得不接受。美國以外地區(qū)的一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)也同樣因為價格而遲遲沒有批準(zhǔn)這個藥物。雖然Vertex為沒有保險的病人提供了援助計劃，但是這類援助很少能覆蓋全部的藥價。
隨著用于常見病的重磅炸彈藥物開發(fā)的枯竭，
制藥行業(yè)正日益關(guān)注能帶來豐厚利潤的罕見病藥物。經(jīng)驗告訴我們，新的孤兒藥一定是價格昂貴的。雖然囊性纖維化基金會還沒有想出來如何確保患者獲得藥物，但該基金會可能帶來了一個開發(fā)新藥物的模式。Beall說，“我們是第一個這么干的，當(dāng)你有20個、甚至30個孤兒病新藥物時會發(fā)生什么？”
迫于無奈的選擇
囊性纖維化是因為基因突變，影響了水和鹽透過細(xì)胞膜而引發(fā)的疾病?；颊叩姆尾俊⒁认俸推渌鞴贂a(chǎn)生粘液，引起腹痛和體重減輕。粘液還是的患者呼吸困難，容易發(fā)生致命的肺部感染。
當(dāng)1955年囊性纖維化基金會成立時，絕大多數(shù)患者在學(xué)齡前就去世了。今天，他們中很多人能活到40多歲，基金會對此功不可沒。上世紀(jì)六十年代，該基金會建立了一個患者登記系統(tǒng)，收集數(shù)據(jù)和組織標(biāo)本，以便更好地了解這一疾病及其
遺傳學(xué)基礎(chǔ)?；饡€設(shè)立了門診部提供專門的治療，幫助患者管理疾病?，F(xiàn)在，全美國共有超過110個這樣的門診部。
哪怕在Kalydeco面世之前，囊性纖維化的治療就在不斷地進(jìn)步中。患者可以補(bǔ)充酶來幫助消化，還可以使用其他一些藥物增強(qiáng)肺功能。新型抗生素可以應(yīng)對肺部感染。雖然這些科學(xué)上的進(jìn)步都延長了患者的生命，但是并沒有從根本上治療疾病。轉(zhuǎn)折發(fā)生在1989年，這一年密歇根大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致疾病發(fā)生的基因突變。
1994年當(dāng)Beall出任基金會首席執(zhí)行官時，他不滿于該組織的停滯不前。于是，他說服董事會下了個大賭注：資助營利性公司研發(fā)疾病藥物，而不是將研究經(jīng)費(fèi)分散地撒在各個學(xué)術(shù)實驗室。這個方法在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域被稱為公益性創(chuàng)投。Beall希望采用風(fēng)險投資的方法，投資于高風(fēng)險、高回報的早期藥物項目，來實現(xiàn)治愈囊性纖維化這一目標(biāo)。
“這真的完全是出于無奈，”Beall表示。學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的實驗室進(jìn)展緩慢，在同一時間里對數(shù)個化合物的有效性進(jìn)行研究。而Beall想要的，是與使用一種新的、被稱為超高通量篩選的技術(shù)來快速篩選分析的公司合作。1998年起，Beall開始一家家地與這類公司接觸。只有一家公司回應(yīng)了他，是位于圣迭戈的AuroraBiosciences，這家公司是Vertex的前身。該公司有一名科學(xué)家曾研究過囊性纖維化這個疾病。
囊性纖維化基金會與Aurora達(dá)成了協(xié)議，資助后者篩選有可能根治這種疾病的化合物。作為回報，一旦研究的藥物上市，該基金會將獲取藥物的部分收入。1999年基金會設(shè)立了一個小型初始基金。在接下來的幾年里，基金會承諾將投入4億美元資助幾十家營利性質(zhì)的制藥公司，從默默無聞的初創(chuàng)公司到諸如輝瑞、夏爾(Shire)和健贊之類的巨頭。
來自高藥價的質(zhì)疑
Vertex的囊性纖維化藥物在醫(yī)學(xué)上取得了重大突破，但高定價也為其帶來了批評聲。Kalydeco獲得批準(zhǔn)后，一些囊性纖維化醫(yī)生立即聲稱每年高達(dá)六位數(shù)的成本極不合理。但這家公司不認(rèn)為藥價阻礙了患者獲得藥物。Vertex發(fā)言人ZachBarber表示，“據(jù)我們所知，在美國沒有一個患者因為負(fù)擔(dān)不起而無法獲得Kalydeco”。Vertex為部分患者提供了折扣價甚至免費(fèi)用藥計劃，但并沒有透露獲益的病人到底有多少。Barber稱公司需要回收資金用于開發(fā)未來的藥物。而該公司的收入幾乎全部來源于Kalydeco。
囊性纖維化基金會不認(rèn)為它們幫助太高了藥物的價格。不過Beall表示，當(dāng)他知道Vertex計劃定價時，也震驚于Kalydeco如此高的價格。但另一方面，他認(rèn)為，一個獲利豐厚的藥物可以吸引其它公司進(jìn)入囊性纖維化藥物的研發(fā)，特別是針對那些帶有特定的基因突變，不能使用Kalydeco或Orkambi治療患者。他說，“如果這個藥的價格一年是1萬美元，我想其它制藥公司，比如輝瑞和健贊，就不會考慮進(jìn)入這個領(lǐng)域。”
如何從根本上實現(xiàn)突破
囊性纖維化基金公益性創(chuàng)投的模式為其贏得了一些崇拜者，但是也引發(fā)了一些問題，比如這個模式是否能從根本上解決罕見病患者的問題——開發(fā)緩慢？6800多種罕見病中目前僅有幾百個有治療藥物。FDA每年批準(zhǔn)的新藥總共也只有幾十個。按照目前的速度，數(shù)千種疾病在未來很長時間內(nèi)還是沒有治療藥物。
突破需要像囊性纖維化基金會這樣收集了幾十年的信息，包括患者、組織庫以及數(shù)百個基因突變的資料。眼下，各種疾病的大量此類信息分屬于各個基金會、公司和學(xué)術(shù)實驗室，無法共享。
這意味著一家公司花費(fèi)時間和金錢去研究的一個化合物可能另一家公司已經(jīng)證明無效。如果每個類似Kalydeco或Orkambi的成功都需要復(fù)制所有的工作，數(shù)億美元的投資和長達(dá)幾十年的開發(fā)時間，那么藥物的售價肯定居高不下。GeneticAlliance是一個由1200多家疾病組織組成的聯(lián)盟，該組織的總裁SharonTerry說，“什么是我們應(yīng)該做的？滿足于從一個藥中獲益30萬美元？這種模式能維持多久？我們需要找到一個更好的辦法。”
囊性纖維化基金會現(xiàn)在面臨的下一個挑戰(zhàn)是，如何讓救命藥的高價不成為阻礙患者獲取藥物的障礙。Orkambi被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥在美國有8500名患者，是Kalydeco的四倍。該基金會非常關(guān)注這個藥物，希望用它來測試到底多少價格是合理的。另外，該基金會負(fù)責(zé)人Beall表示，希望基金會能夠參與到藥品定價，就像它們通過公益性創(chuàng)投幫助開發(fā)一樣。不過他表示，不知道如何妥善處理患者獲得藥物和藥企獲得經(jīng)濟(jì)利益之間的平衡，“我不能給你一個答案，我們的患者只是很高興我們有了一個解決辦法。”
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