克羅恩病（Crohn'sdisease，CD）是一種反復(fù)復(fù)發(fā)的非特異性腸道炎性疾病，確切的發(fā)病機(jī)制并不清楚，目前的研究認(rèn)為其發(fā)病是環(huán)境、免疫、腸道微生態(tài)和基因共同作用的結(jié)果。CD是北美和歐洲的常見病，但是近年來我國的發(fā)病率不斷增加，已位于亞洲第二位。CD除了具有典型的腸道表現(xiàn)外，亦伴有關(guān)節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜等腸外損害及發(fā)熱、消瘦等全身表現(xiàn)。而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)CD患者存在維生素D缺乏。

　　維生素D是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝的重要內(nèi)分泌激素，直接影響鈣、磷在骨的沉積和重吸收；CD患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生較為普遍。體內(nèi)維生素D的含量與日照程度相關(guān)，緯度越高的地區(qū)人群中維生素D的含量越低，而CD的發(fā)病率隨著緯度的升高而增加。近來的研究發(fā)現(xiàn)維生素D對(duì)于CD患者的作用還表現(xiàn)在免疫調(diào)節(jié)方面，而且維生素D的缺乏與CD的嚴(yán)重程度、病變分型等都有關(guān)系，給患者補(bǔ)充維生素D能夠降低患者的CD疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI），減少手術(shù)、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。以上不禁使人猜想維生素D是否參與CD發(fā)病，在發(fā)病中起著怎樣的作用？

　　一、維生素D的合成與生理功能

　　人類通過內(nèi)源性和外源性兩種途徑獲得維生素D。皮膚中7-脫氫膽固醇（7-DHC）在日光中紫外線照射下經(jīng)光合作用轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝腔?，即?nèi)源性維生素D3，為人類維生素D的主要來源。外源性維生素D從食物中獲得，如富含脂肪的魚類、牛奶、橙汁、蛋黃等。這兩種方式獲得的維生素D在人體均無生物學(xué)活性，需要經(jīng)過兩次羥化作用才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)：首先經(jīng)肝細(xì)胞微粒體和線粒體中的25-羥化酶作用生成25-羥膽骨化醇[25-(0H)D3]，25-(OH)D3生物學(xué)活性低，再經(jīng)腎近端小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)的lα-羥化酶作用才能轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩飳W(xué)活性高的1,25-二羥膽骨化醇[1,25-(OH)2D3]，發(fā)揮作用。維生素D結(jié)合蛋白（DBP）攜帶維生素D及所有維生素D代謝產(chǎn)物到達(dá)各種靶器官，是維生素D系統(tǒng)運(yùn)行的關(guān)鍵分子。

　　l,25-(OH)2D3通過結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體（VDR）發(fā)揮作用，VDR作為轉(zhuǎn)錄因子與其下游的維生素D反應(yīng)元件（VDREs）結(jié)合，繼而促進(jìn)或抑制相關(guān)基因的表達(dá)。VDR廣泛表達(dá)于人體組織，這些組織細(xì)胞中亦表達(dá)有促進(jìn)25-(OH)D3轉(zhuǎn)變?yōu)閘,25-(OH)2D3的酶。腸道細(xì)胞和免疫細(xì)胞都表達(dá)有VDR，尤其是樹突狀細(xì)胞和活化的T淋巴細(xì)胞，而這些細(xì)胞在CD的發(fā)病中起重要作用。

　　25-(OH)D3是維生素D在人體血液循環(huán)的主要形式，也是臨床評(píng)估個(gè)體維生素D營養(yǎng)狀況的檢測(cè)指標(biāo)。正常人體維生素D的水平大于75nmol/L（30ng/ml），世界衛(wèi)生組織定義血清25-(OH)D3水平低于50nmol/L為維生素D缺乏（deficiency），小于25nmol/L為嚴(yán)重缺乏（severedeficiency），小于75mmol/L為不足（insufficiency/suboptimal）。

　　二、CD患者維生素D缺乏

　　CD患者維生素D缺乏很常見，不同的研究所報(bào)道的發(fā)病率不同（18%～70%）。Suibhne等的研究納入了81例居住在愛爾蘭的CD患者，發(fā)現(xiàn)63%患者存在維生素D缺乏。Ulitsky等的研究納入了403例長期在美國威斯康星炎癥性腸?。↖BD）中心隨訪的CD患者，發(fā)現(xiàn)約49.8%患者存在維生素D缺乏，其中10.9%嚴(yán)重缺乏。deBruyn等進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究納入了101例CD患者，發(fā)現(xiàn)僅有19%患者維生素D水平在正常范圍，其中54%存在維生素D缺乏，平均維生素D水平為51.6nmol/L。而Jφrgensen等的研究則發(fā)現(xiàn)維生素D的水平與CDAI呈負(fù)相關(guān)，其中中度活動(dòng)的CD患者平均維生素D水平為21nmol/L，屬嚴(yán)重缺乏，輕度活動(dòng)的患者平均維生素D水平為49nmol/L，也屬于維生素D缺乏的范疇。還有其他研究也在CD和潰瘍性結(jié)腸炎患者中發(fā)現(xiàn)了維生素D缺乏的普遍現(xiàn)象。

　　但值得注意的是有些研究發(fā)現(xiàn)同地區(qū)的正常人也存在維生素D的不足，CD患者尤其是活動(dòng)期CD患者維生素D缺乏的程度與相應(yīng)的正常人或者其他慢性病患者相比是否存在差異仍需進(jìn)一步探索。

　　三、維生素D缺乏在CD發(fā)病中的作用

　　美國一項(xiàng)包含有72719名護(hù)士的前瞻性隊(duì)列研究探討了維生素D水平與CD發(fā)病的關(guān)系，該研究從1986年開始每兩年收集一次參與者的健康信息，截止到2008年總共有122名參與者被診斷為CD。分析發(fā)現(xiàn)維生素D水平每升高1ng/ml，CD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低6%；與維生素D水平位于下四分位數(shù)以下的參與者相比，維生素D水平位于上四分位數(shù)以上的參與者的CD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，即維生素D水平與CD的發(fā)病密切相關(guān)。以下擬從環(huán)境、免疫、基因三個(gè)方面闡述維生素D與CD的關(guān)系。

　　1.維生素D-環(huán)境-CD：維生素D最主要的來源就是皮膚中7-DHC在紫外線照射下經(jīng)光合作用轉(zhuǎn)變而來的內(nèi)源性維生素D3，而隨著工業(yè)化、城市化的不斷推進(jìn)以及大氣污染的不斷加重，人體接受紫外線照射的劑量越來越少，維生素D的生成相應(yīng)減少，有研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的馬賽人和哈扎人體內(nèi)平均維生素D水平達(dá)115nmol/L，而美國人大致為其一半，同時(shí)與工業(yè)化相伴行的還有CD的發(fā)病率，美國1991到2002年間CD的發(fā)病率增加了一倍。而東西方CD發(fā)病的差距似乎也與之有關(guān)。

　　除了工業(yè)化之外，緯度也是影響維生素D水平的重要因素緯度越高，維生素D水平越低，而CD的發(fā)病率同樣隨緯度的升高而增加。此外，與不吸煙者相比，吸煙者體內(nèi)的維生素D水平明顯降低，而吸煙是CD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究發(fā)現(xiàn)吸煙可能導(dǎo)致維生素D水平降低。

　　2.維生素D-免疫-CD：CD發(fā)病很大一部分原因就是免疫調(diào)節(jié)的紊亂，而維生素D對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用也越來越受到關(guān)注。

　　分泌炎癥因子、抗菌肽以及自噬是固有免疫的重要功能。而固有免疫的缺陷影響抗原遞呈和病原清除，是CD發(fā)病的重要原因。其中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2（N0D2）基因突變使得固有免疫功能受損，被認(rèn)為是導(dǎo)致CD最常見的遺傳易感因素，一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)從CD患者體內(nèi)獲得外周血單個(gè)核細(xì)胞以及單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞，并進(jìn)行相應(yīng)處理，發(fā)現(xiàn)l,25-(OH)2D3能夠顯著增強(qiáng)N0D2途徑產(chǎn)生的細(xì)胞因子，包括IL-23、IL-10、TNFα，促進(jìn)免疫功能的發(fā)揮。還有研究發(fā)現(xiàn)維生素D介導(dǎo)Toll樣受體激活后的抗菌肽分泌，人巨噬細(xì)胞TLR激活后上調(diào)VDR和1-α羥化酶的表達(dá)，分泌抗菌肽殺傷胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌，結(jié)核桿菌易感的人群體內(nèi)平均維生素D水平嚴(yán)重缺乏。自噬是CD發(fā)病的重要機(jī)制，維生素D/VDR通過以下方式影響自噬:（1）促進(jìn)鈣離子吸收，增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度，繼而降低哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性，誘導(dǎo)自噬；（2）增加抗菌肽的分泌、下調(diào)NF-κB水平，增加自噬正向調(diào)節(jié)蛋白beclin-1的表達(dá)；（3）活化PI3K途徑促進(jìn)自噬體形成；（4）在應(yīng)激條件下，維生素D還能夠通過降低NF-κB、TNFα、IFNγ水平，減弱自噬。

　　適應(yīng)性免疫被認(rèn)為參與CD炎癥持續(xù)的過程，并不參與炎癥的啟動(dòng)，目前發(fā)現(xiàn)最主要的問題是效應(yīng)T細(xì)胞（Thl、Thl7）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的失衡，而維生素D對(duì)適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)主要是抑制Thl和Thl7。

　　3.維生素D-基因-CD：VDR具有基因多態(tài)性，目前發(fā)現(xiàn)ApaI、BsmI、FokI和TaqI四種等位基因，其中ApaI被認(rèn)為可增加CD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，1-α羥化酶基因（CYP27B1）敲除小鼠更易患結(jié)腸炎。

　　四、維生素D對(duì)CD的治療作用

　　維生素D對(duì)CD的預(yù)防和治療作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)都得到了證明，l,25-(OH)2D3能夠顯著改善IL-10基因敲除小鼠的腸道炎癥癥狀。患者經(jīng)給予維生素D3補(bǔ)充劑能夠降低CDAI和C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平，減少CD所致的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，每天口服1200U維生素D3補(bǔ)充劑能夠顯著提高血清維生素D水平，但與對(duì)照組相比降低CD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并不顯著（29%比13%，P=0.06），所以期待更大型的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)也需要考慮維生素D補(bǔ)充劑的劑量問題。

　　五、結(jié)語

　　雖然現(xiàn)有的證據(jù)已經(jīng)部分說明了維生素D缺乏在CD發(fā)病中的作用，但是仍不能排除維生素D缺乏是CD的一種伴隨現(xiàn)象的可能，故需要更有力的證據(jù)來明確兩者的因果關(guān)系。但是CD患者維生素D缺乏已明確，所以臨床應(yīng)該關(guān)注患者的維生素D水平，沐浴陽光是補(bǔ)充維生素D的最好方式，鼓勵(lì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)膽敉膺\(yùn)動(dòng)，必要時(shí)可以口服維生素D補(bǔ)充劑，至于維生素D補(bǔ)充劑的劑量，還需要更多的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。