上個世紀(jì)初，世界上三分之一人死于肺炎、結(jié)核、腸炎及腹瀉。今天心臟病和癌癥成為人類的主要殺手，因肺炎和流感死亡的人數(shù)則不到4.5%。這是人類應(yīng)用抗生素在公共衛(wèi)生領(lǐng)域取得的重要成果[1]。而現(xiàn)在人類卻又走到了事情的另一個極端：濫用抗生素導(dǎo)致耐藥菌的出現(xiàn)及廣泛傳播。
一項世界規(guī)模的宏基因組研究顯示含耐藥基因的微生物在自然界中無處不在[2]。這意味著人類即將回到?jīng)]有抗生素的時代，醫(yī)療體系中的很大一部分可能會退回到一百年前的境地，輕微的細(xì)菌感染都可能引起致命的后果。世界衛(wèi)生組織在2011年世界衛(wèi)生日提出了“抵御耐藥性——今天不采取行動，明天就無藥可用”的口號，呼吁制止耐藥性的傳播[3]，并于2014年4月公布了首份基于全球114個國家數(shù)據(jù)的全球抗生素耐藥性報告[4]。美國也認(rèn)為抗生素的耐藥性是2014年面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。
抗生素耐藥性，到底是什么？
日常生活中人們會聽到很多種“藥物耐受”，有些耐受是發(fā)生在人身上——比如糖尿病患者反復(fù)使用胰島素，其效率就會降低；慢性疼痛患者反復(fù)使用止疼藥物，效果也會越來越差。
但抗生素的耐藥性則不同，并不是人體對抗生素產(chǎn)生耐受，而是人體內(nèi)的病原體產(chǎn)生耐受；而病原體會傳播。這就是為什么抗藥性是一個全球性問題，哪怕你不吃抗生素也會和你有關(guān)系。
按照定義，耐藥性指“細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲等微生物發(fā)生改變，使原有針對性的治療藥物變得無效[5]。”致病菌產(chǎn)生耐藥性之后，抗生素在體內(nèi)無法識別病菌或?qū)ζ浒l(fā)起攻擊。假設(shè)耐藥致病菌在世界范圍傳播，那么所有感染這類病菌的患者都無法使用傳統(tǒng)的治療方法控制病情。通俗地說，抗生素的耐藥性，其實是在體內(nèi)產(chǎn)生了耐抗生素的一種新型病菌，而這種新生物的出現(xiàn)可對全人類的健康形成威脅。
耐藥性有多可怕？
曾經(jīng)幾十單位的青霉素就可以救命，而如今可能幾百萬單位也無法產(chǎn)生任何效果。上世紀(jì)60年代抗生素的全盛時期，全世界每年約700萬人死于感染性疾病，在本世紀(jì)這個數(shù)字卻上升到2000萬[6]。即使個體沒有濫用抗生素，也可能受到濫用抗生素而培養(yǎng)出的耐藥菌的感染。
2012年出現(xiàn)了約45萬新發(fā)耐多藥結(jié)核病例，目前廣泛耐藥的結(jié)核病已經(jīng)出現(xiàn)在92個國家及地區(qū)，這些出現(xiàn)耐藥菌株的患者不得不面對著更長的療程和較差的治療效果[7]。而廣泛耐藥結(jié)核菌、耐青蒿素瘧疾和耐三代頭孢菌素的淋病，如瘟疫般在世界范圍內(nèi)的傳播，則意味著這些我們曾經(jīng)攻克了的疾病可能再次成為全人類的不治之癥。我們將來要面對的病菌會是一百年前的加強版，亟需研發(fā)基于全新作用靶點的新藥來應(yīng)對。而新藥開發(fā)畢竟是個浩繁的工程，難以趕上細(xì)菌變異的速度。如不能對耐藥菌加以控制，這將不再是個人治療成本的問題，而是整個社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。
為什么會有抗生素耐藥性？
了解耐藥性，首先要從抗生素的“抗菌”機制談起。好比程咬金的三板斧，抗生素戰(zhàn)勝細(xì)菌也無非就靠那么幾招：1）抑制細(xì)胞壁的合成；2）抑制蛋白質(zhì)的合成；3）抑制DNA的合成；4）感染細(xì)菌生長繁殖。
細(xì)菌的祖先可以追溯到30億年前，它們對環(huán)境具有奇強的適應(yīng)能力，這主要得益于億萬年不間斷的進化。耐藥菌種的進化是一種優(yōu)勝劣汰的自然現(xiàn)象。隨著抗生素的出現(xiàn)，對藥物敏感的菌株陸續(xù)被殺滅。然而隨著微生物自身代代繁衍，偶然的基因錯配可形成少量對藥物不敏感的突變菌株?；蝈e配是自然界無時不刻不在發(fā)生的事情。就在這一秒，可能你的腸道里的大腸桿菌里就冒出一個突變菌體?？墒且屢粋€“偶然的錯誤”變得有意義，而且可以很有影響力，就需要強大的繁殖力。當(dāng)然，對于細(xì)菌這種簡單生物來說，也不算太難。
這些被祖輩視為“歪瓜裂棗”的細(xì)菌幸運兒身上到底有哪里變得不一樣呢？有的改變了抗生素與之作用的靶點，讓抗生素摸不到門路；有的則身披鐵布衫，讓抗生素?zé)o法進入細(xì)菌內(nèi)；還有的主動出擊產(chǎn)生鈍化酶，讓抗生素失活?？傮w來說，他們都是通過自身主動發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，而讓“呆板守舊”的抗生素?zé)o功而返。
抗生素的種類和戰(zhàn)斗模式是有限的，而細(xì)菌卻可以萬千變化躲避打擊。就這樣，那些抗生素打擊不到的落網(wǎng)之魚可憑借其頑強的生存力不斷壯大，它們不僅可自身繁衍，還可以把“抗性”通過基因傳染給其他細(xì)菌。
抗生素濫用是耐藥性泛濫的最大推手
基因突變是產(chǎn)生耐藥細(xì)菌的根本原因，但如果沒有抗生素濫用，耐藥性不會以如此快的速度蔓延開來。
突變是偶然事件，大部分的突變其實沒有效果，剩下的那些突變里絕大部分又是有害的，只有極少數(shù)在有害之余還能附送微弱的耐藥效果，有利無害的突變簡直微乎其微。一次突變就讓細(xì)菌獲得完美耐藥性幾乎不可能；現(xiàn)實中的耐藥性幾乎都是逐步積累突變、逐步提升的。
在抗生素大規(guī)模醫(yī)用之前，耐藥效果對細(xì)菌幾乎沒有意義，突變自身的有害效果更加重要，所以耐藥性基本不可能傳播開來。正常使用抗生素能殺死幾乎所有的目標(biāo)細(xì)菌，個別漏網(wǎng)之魚通常也會被人體免疫系統(tǒng)消滅殆盡。其中一些細(xì)菌個體雖然已經(jīng)帶有耐藥性的萌芽，但這些萌芽不足以抵御正常劑量抗生素，也會隨著個體死去而消失。因此，耐藥性即便能夠傳播也是非常緩慢的。
然而，如果機體出現(xiàn)感染時，未能一次性使用大劑量抗生素把細(xì)菌徹底殺死，就會讓這些不那么敏感的萌芽菌株留存下來建立新的種群；新種群會在此基礎(chǔ)上繼續(xù)突變。劑量使用不足，沒有完成療程，更換過于頻繁，這些因素都會大大降低殺菌效果，讓急性感染轉(zhuǎn)為慢性感染，遷延不愈，給耐藥菌可乘之機。
濫用抗生素的危害還不僅僅是促生抗藥性。不合理使用抗生素可造成肝腎損傷，影響兒童牙齒和骨骼發(fā)育。此外長期使用某種抗生素，還可能打破體內(nèi)菌群平衡，引起某種細(xì)菌不受制約的條件下大量繁殖，造成二重感染。據(jù)跟蹤調(diào)查研究顯示，長期食用抗生素可降低人體免疫力，提高患癌癥的風(fēng)險[12]。
院內(nèi)感染是耐藥菌滋生的溫床
因醫(yī)院內(nèi)住院患者大多病情較重，感染者較多，使得醫(yī)院成為耐藥菌交叉感染的溫床。根據(jù)2013年的數(shù)據(jù)，美國多種院內(nèi)耐藥菌感染較2008年翻了2-4倍[8]。具有“多重抗藥性”的頑固分子，被人們冠以“超級細(xì)菌”的名號。傳統(tǒng)的超級細(xì)菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和抗萬古霉素腸球菌（VRE）等。最近發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)新德里金屬蛋白酶-1（NDM-1）耐藥細(xì)菌則具有“泛耐藥性”，讓絕大多數(shù)抗生素都束手無策。歐洲臨床微生物和感染疾病學(xué)會預(yù)計一旦感染此類細(xì)菌，至少10年內(nèi)無藥可治[9]。
盡管叫做“超級”，它們在致病力上卻不具有任何超能力，仍然是相同的感染癥狀，只不過任何抗生素都拿它沒有辦法。一旦感染“超級細(xì)菌”，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，甚至死亡。因無藥可治，醫(yī)生也對此束手無策。目前這種水火不進的“超級病菌”正在全球范圍內(nèi)蔓延。中國疾控中心和和中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗室2010年對既往保存的菌株進行檢測時，已檢出三株NDM-1陽性菌株[10]。
農(nóng)業(yè)中抗生素應(yīng)用同樣值得關(guān)注
與農(nóng)產(chǎn)品中抗生素使用量相比，人用抗生素量相形見拙。全球90%以上的抗生素作為飼料添加劑用于食用動物身上。據(jù)美國疾病防控中心的數(shù)據(jù)，2013年美國市場上出售的抗生素中73%由獸醫(yī)購買[13]。中國2010年畜牧業(yè)抗生素消耗量則是9.7萬噸，占年總產(chǎn)量的46.1%。畜牧業(yè)大量使用青霉素、四環(huán)素和氯四環(huán)素的主要是為了提高牲畜產(chǎn)量，而非治療疾病。
美國FDA早在上世紀(jì)70年代就曾想禁止以上抗生素添加，卻迫于國內(nèi)畜牧業(yè)壓力未能施行。如今這一禁令又被FDA提上議案。研究顯示由于飼料中大量抗生素添加，美國農(nóng)場養(yǎng)殖牛的四環(huán)素和紅霉素的耐藥率分別為42.9%和12.7%，遠(yuǎn)高于北美野牛（分別為8%和4%，盡管如此該數(shù)據(jù)也超過了研究人員的期待值）[14]。
抗生素在土壤和水體中是自然存在。隨著農(nóng)業(yè)對環(huán)境的改變，無論是否直接經(jīng)廢水灌溉，土壤中獲得的細(xì)菌的耐藥性都非常高。提示細(xì)菌耐藥性已經(jīng)傳播，抗生素的使用對環(huán)境的改變不可小覷。在不知不覺中低劑量長期攝入抗生素，可加速病原菌耐藥性的產(chǎn)生。國外已有對環(huán)丙沙星不敏感的個案報道，推測與環(huán)丙沙星在雞飼料中添加造成食物殘留有關(guān)[15]。食物（如養(yǎng)殖魚類）的抗生素殘留，也可引起過敏癥狀。
抗生素過敏也普遍存在，但和耐藥性不是一回事
國家食藥監(jiān)局發(fā)布的國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測報告顯示，2013年度藥物不良反應(yīng)事件/報告共131.7萬例，其中抗感染藥物引起的占39.3%[11]；而其中的一個重要原因，就是我們熟知的抗生素過敏。
雖然都是抗生素帶來的負(fù)面影響，但耐藥性和過敏是兩件不同的事，前者是細(xì)菌與藥物之間的恩怨，而后者則是藥物和個體間的糾纏。幾乎所有抗生素都可以引起過敏反應(yīng)，但青霉素類及頭孢菌素類最為常見。以青霉素過敏為例，青霉素生產(chǎn)儲存過程中產(chǎn)生或在體內(nèi)代謝過程中可生成青霉噻唑類物質(zhì)，這類物質(zhì)可在人體內(nèi)合成青霉噻唑蛋白，刺激機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，也就是過敏癥狀。小時候打青霉素針都需要做“皮試”，就是為了檢查是否有過敏。
青霉素過敏因人而異，卻十分常見，平均十個人里面就有一個。具體表現(xiàn)包括皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫，嚴(yán)重時可誘發(fā)過敏性休克。過敏的作用機制與抗生素成分本身有關(guān)，口服抗生素也會引起過敏。但因口服制劑的首過效應(yīng)，體內(nèi)吸收利用度遠(yuǎn)低于靜脈注射，引起的過敏癥狀較輕。目前臨床使用口服抗生素一般不做皮試，如果患者無過敏史可直接服用。
雖然從理論上講，攝入環(huán)境抗生素也可能引起過敏反應(yīng)，但在自然界中抗生素的劑量很小，幾乎不足以引起過敏反應(yīng)，公眾沒有必要為此擔(dān)憂。但是這種情況也有個例，比如最近美國報道的一個因食用藍(lán)莓派而出現(xiàn)重度過敏癥狀的病例，是因為藍(lán)莓中含有的鏈霉素導(dǎo)致的，但值得注意的是這個病例本身既往有哮喘病史，因此對于既往有過敏性疾病的人來說，確實謹(jǐn)慎為好[16]。
耐藥性泛濫，應(yīng)該怎么做？
美國樂壇天后凱利·克拉克森（KellyClarkson）在她的一首流行金曲“Stronger”中這樣唱到：”Whatdoesn’tkillyoumakesyoustronger…”那些沒能打倒你的對手，使你變得更強。細(xì)菌的耐藥性也是同理。身處“后抗生素時代”的我們，該如何應(yīng)對耐藥菌的蔓延的嚴(yán)峻局勢呢？
首先在社會各個層面應(yīng)進行合理使用抗生素的宣傳。個人和醫(yī)生應(yīng)合理使用抗生素，做到“對癥下藥”，并嚴(yán)格控制用法、劑量和療程。臨床用藥時應(yīng)開發(fā)快速細(xì)菌檢定方法，盡早獲得細(xì)菌耐藥信息，避免盲目用藥。治療時可采用多藥聯(lián)用，減少耐藥的可能。醫(yī)院應(yīng)組織傳染病學(xué)科及相關(guān)專家，對院內(nèi)抗菌藥物使用加強監(jiān)管并對相關(guān)科室人員進行定期培訓(xùn)。此外因耐藥菌出現(xiàn)的速度要遠(yuǎn)高于新抗菌藥物研發(fā)的速度，一些具有研發(fā)能力的公司為了利潤，會轉(zhuǎn)而將注意力轉(zhuǎn)向治療慢性病的藥物，從而進入惡性循環(huán)。因此政府應(yīng)對新型抗生素藥物研發(fā)加以鼓勵和扶持。
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