二甲雙胍自1957年問世以來，已經在國際上使用了近60年，在我國也已有近20年的使用經驗。二甲雙胍在各種2型糖尿病防治指南中，都處在一線用藥的王牌地位，而且隨著一個個大型研究的結果出爐，二甲雙胍的適用范圍被進一步擴大，它已經獲得10歲以上糖尿病兒童的使用適應癥，美國的糖尿病學會（ADA）已允許其用于妊娠期高血糖婦女，在孕期的安全性級別等同于胰島素。

二甲雙胍具有良好的單藥、聯合治療的療效和安全性證據，以及良好的衛(wèi)生經濟學效益證據。無論對于血糖控制還是糖尿病心血管并發(fā)癥的預防，均在臨床中得到了明確的證實。

2014年我國《二甲雙胍臨床應用專家共識》發(fā)布，規(guī)范了其使用方法及藥物搭配，并對特殊人群提出了更準確的使用要求。中國糖醫(yī)首頁底部的“常用共識”中也添加了這一共識，以便您隨時查看。

在上一期中，我們對二甲雙胍除降糖以外的神奇功能，包括改善腸道菌群、降低血脂、降低心血管危險因素，及在肥胖兒童和肥胖妊娠非糖尿病女性中的應用等進行了報道，但二甲雙胍?guī)淼捏@喜遠不止這些。近年來，大量研究發(fā)現，二甲雙胍還有抗衰老和抗癌的“特異功能”：

二甲雙胍抗衰老的神奇作用

1.二甲雙胍可延長2型糖尿病患者的壽命，甚至長于非糖尿病患者

一項納入18萬人的大規(guī)模研究發(fā)現，長期服用二甲雙胍的2型糖尿病患者的平均壽命可能高于非糖尿病患者，且二甲雙胍對非糖尿病患者的健康也有益處。

研究人員對服用二甲雙胍和磺脲類藥物的2型糖尿病患者的生存情況進行了研究，并將這些患者的預期壽命與匹配的非糖尿病患者進行對比，3組人群在年齡、性別、是否吸煙及其他臨床狀態(tài)等指標上均匹配。結果發(fā)現，與非糖尿病患者比較，服用二甲雙胍的糖尿病患者個體生存質量得到了明顯改善，且預期壽命更高；服用磺脲類藥物的個體生存質量卻有所降低，其預期壽命亦降低。

該研究領導者克萊格?柯里教授表示：“二甲雙胍具有抗癌作用，也可幫助人們抵御心血管病的侵擾，還能夠減小糖尿病高風險人群的發(fā)病幾率，降低風險效果可達1/3。”

2.二甲雙胍強壯健康細胞，延長其細胞壽命

一項來自比利時的研究發(fā)現，二甲雙胍通過促進細胞中毒性氧分子的釋放，從而增加細胞的堅固性及壽命，最終可以緩解機體老化，并且延長個體壽命。

通過在秀麗隱桿線蟲中關于二甲雙胍抗衰老機制的研究發(fā)現，隨著秀麗隱桿線蟲機體衰老，其會慢慢變小，全身褶皺，最后運動能力慢慢降低，但采用二甲雙胍干預過的線蟲身體尺寸的變小速度和起褶皺速度明顯下降，不僅可減緩衰老速度，而且可以重新恢復至健康的模式。

研究者表示，隨著細胞中釋放的有害活性氧分子量的減少，對細胞將會帶來長久的有益影響，在活性氧對細胞產生毒害之前，細胞通常會有效利用活性氧顆粒，而二甲雙胍往往可以導致細胞中有害活性氧略微增加，使得細胞變得更加強壯，且延長健康細胞的壽命。

3.二甲雙胍或成抗衰老藥物

來自倫敦大學學院的研究人員將線蟲與大腸桿菌共培養(yǎng)，并檢測了二甲雙胍對于這些線蟲的影響，結果發(fā)現，只有當共培養(yǎng)的大腸桿菌對藥物敏感時，應用二甲雙胍處理的線蟲才會更長壽。

整個研究中，采用二甲雙胍處理的時間共為6天，約為線蟲正常壽命的1/3，其似乎是通過改變生存在線蟲體內細菌的新陳代謝，轉而限制線蟲宿主獲取營養(yǎng)物來發(fā)揮作用，從而獲得了與限制飲食相似的效應。

4.二甲雙胍可促進小鼠的健康，延長其壽命

一項發(fā)表于《NatureCommunications》的研究顯示，在中年時定時給予小劑量的二甲雙胍，可促進小鼠的健康，延長其壽命，然而更大劑量的二甲雙胍則會縮短它們的壽命。

該研究小組分別對0.1%和1.0%兩種劑量進行測試，結果表明，相比于沒有服用二甲雙胍組，服用0.1%劑量組生存期延長約6%，但服用1.0%劑量組壽命平均縮短了超過14%，后者可能是由于腎功能衰竭所導致的，而服用0.1%劑量組似乎沒有對腎臟造成任何影響。

研究表明，二甲雙胍似乎促進了小鼠利用脂肪生成能量，隨著小鼠年齡增長，二甲雙胍還幫助維持體重，這一特征與生存期延長有關。二甲雙胍還預防了代謝綜合征發(fā)病，并似乎在小鼠體內發(fā)揮出抗氧化效應。

該研究領導者RafaeldeCabo表示：“衰老是代謝綜合征和糖尿病背后的一個驅動力。鑒于臨床證實二甲雙胍能減輕這些疾病的癥狀，減少患癌風險，我們認為它可能是一個很好的候選藥物，可以用來研究其對于健康及壽命的更廣泛影響。”

5.二甲雙胍抗衰老臨床試驗或啟動

美國紐約阿爾伯特?愛因斯坦醫(yī)學院的科學家NirBarzilai教授準備向FDA提交申請，希望開展臨床試驗研究二甲雙胍抗衰老的效果。FDA對這一提議表示歡迎，認為這一思路值得考慮。

該研究對象將主要包括癌癥、心臟病和認知功能障礙的患者，且需未合并2型糖尿病，因為糖尿病患者可能本來就可以服用這種藥物，即使有效也說明不了問題。

此項目計劃連續(xù)5年跟蹤3000名70歲以上的老人。目前，主要的障礙是缺乏資金，其經費需要5000萬美元。

華盛頓大學MattKaeberlein認為，Barzilai的研究計劃是合理的。雖然動物實驗中發(fā)現，其他藥物的抗衰老效應更強，但是二甲雙胍長期的臨床應用歷史是重要的基礎。如果獲批，將是首個抗衰老藥物在人類中的臨床試驗。

二甲雙胍抗癌的神奇作用

1.二甲雙胍的抗癌作用

日本岡山大學免疫學系的研究人員在《美國國家科學院院刊》發(fā)表的研究證明，二甲雙胍通過增加腫瘤CD8+浸潤淋巴細胞（TILs）數量，阻止CD8+TILs因凋亡而減少，表現出抗癌效應。

TILs是一種特殊的腫瘤攻擊性免疫細胞，這種細胞能直接地攻擊腫瘤細胞，數量與患者生存率密切相關，數量多能避免免疫反應導致的凋亡，這可能是二甲雙胍抗癌的細胞學基礎。

這一研究提示，二甲雙胍配合各種抗癌癥免疫治療或許能產生意外的效果。

2.“神藥”二甲雙胍抑制胰腺癌進展

來自麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)現，糖尿病治療藥物二甲雙胍抑制胰腺癌進展的新機制。

在該項研究中，首先，研究人員發(fā)現對于服用二甲雙胍進行治療的超重或肥胖患者來說，其腫瘤樣本中一種細胞外基質成分——透明質酸的含量比未服用二甲雙胍的患者少30%。在胰腺癌肥胖小鼠模型中，二甲雙胍治療也能夠降低透明質酸和1型膠原的表達，同時激活的胰腺星狀細胞（PSC）也更少。研究人員利用培養(yǎng)的細胞進行研究發(fā)現，二甲雙胍能夠抑制PSC用于合成透明質酸和1型膠原的信號通路，同時還會阻止腫瘤相關巨噬細胞的募集。

研究人員表示，深入理解二甲雙胍抑制癌癥進展的機制能夠幫助發(fā)現潛在生物學標記物，幫助癌癥患者更好地選擇藥物。

3.二甲雙胍抑制食道癌機制已探明

汕頭大學醫(yī)學院教授張灝帶領的課題組發(fā)現了抗糖尿病藥物二甲雙胍對人類食道癌的作用機制，并進行了臨床前研究。

課題組在分子、細胞、整體（動物模型）和患者標本等多個水平詳細闡述了相關的科學問題。結果發(fā)現，二甲雙胍可選擇性地抑制食道鱗狀細胞癌細胞的生長，除能誘導凋亡性細胞死亡和抑制細胞增殖外，還能誘發(fā)自噬。而通過藥物或基因水平抑制自噬，可使腫瘤細胞對二甲雙胍誘導的凋亡性死亡更加敏感。

二甲雙胍治療使Stat3通路特別是Stat3-Bcl2-Beclin1網絡信號通路失活，促進細胞凋亡和自噬之間的串擾，形成了二甲雙胍對腫瘤的生長抑制。

4.二甲雙胍對肝癌有抑制作用

中國工程院院士王紅陽教授帶領第二軍醫(yī)大學、上海交通大學醫(yī)學院等科研人員研究發(fā)現，二甲雙胍對肝癌具有抑制作用。相關研究論文以封面文章的形式發(fā)表于國際腫瘤學領域刊物《臨床癌癥研究》雜志上。

該研究對273例肝癌患者的樣本分析發(fā)現，肝癌細胞中蛋白激酶（AMPK）的活性降低，且低水平AMPK活性與患者預后差相關。二甲雙胍可激活肝癌細胞中的AMPK，抑制細胞增殖，降低其體內成瘤能力?？蒲腥藛T解析了這一作用的分子機制，即二甲雙胍通過激活AMPK發(fā)揮抑制轉錄因子NF-KB信號通路活性的作用。

該研究揭示，二甲雙胍在治療肝細胞癌方面具有極大的潛力。.

5.二甲雙胍可顯著降低2型糖尿病人群腎癌風險

一項關于二甲雙胍對2型糖尿病患者腎癌風險影響的研究中，共納入了年齡≥40歲的2型糖尿病患者171753名，均正在使用或既往使用過二甲雙胍（二甲雙胍使用組），另選取服用其他降糖藥物的患者75499名作為對照組，對參與者隨訪6個月。

研究結果顯示，隨訪期間二甲雙胍使用組和對照組分別出現了917例和824例腎癌，各自的發(fā)生率分別為80.09/100,000人年和90.30/100,000人年。與對照組相比，二甲雙胍使用組可顯著降低腎癌風險（HR=0.279，95%CI：0.254～0.307）；根據二甲雙胍使用時間分為＜14.5個月、14.5～45.8個月、＞45.8個月3個亞組，與對照組相比，腎癌風險分別為HR=0.598(95%CI：0.535～0.668)、0.279(95%CI：0.243～0.321)、0.104(95%CI：0.088～0.124)。

亞組分析顯示，無論男女及有無聯合其他降糖藥物，使用二甲雙胍均可降低腎癌風險。

二甲雙胍不僅在降糖藥物中占據絕對“一哥”的地位，而且在其他多個方面均表現出來了讓人驚喜的效果，并可能給我們更多驚喜。

之前人們擔心腎功能嚴重損傷的患者會形成二甲雙胍在體內的大量蓄積，從而造成乳酸酸中毒的風險增加。然而，越來越多的研究發(fā)現，在腎功能輕中度受損的2型糖尿病患者，使用二甲雙胍者和停用二甲雙胍者相比，繼續(xù)使用組的尿蛋白和血肌酐水平有降低的趨勢，意味著腎功能有好轉，其原因可能與使用二甲雙胍后血糖明顯下降、血糖波動減少、體重下降等因素相關，最終這些患者通過加用二甲雙胍而延長了壽命，并改善了生活質量。

二甲雙胍這個王牌老藥的地位在未來的20年，甚至可能50年內都無法被逾越。您在臨床中如何打這張王牌？有什么經驗和感想，歡迎在評論中與我們分享。

二甲雙胍不僅可以單打獨斗，還能與其他幾乎所有類型的降糖藥物聯合作戰(zhàn)并取得“1+1＞2”的協(xié)同效應，中國糖醫(yī)稍后會邀請大牌專家來談談他們如何用二甲雙胍排兵布陣。