曲伸卜樂同濟大學附屬第十人民醫(yī)院

　　目前糖尿病發(fā)病的研究進入了群雄并起的年代，各種理論層出不窮，各有千秋，如中樞調(diào)控及胰島素抵抗，腸道內(nèi)分泌異常和菌群失調(diào)，慢性低度炎癥及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，這些理論的出現(xiàn)使東西方類同的治療指南和男女老少通吃的套餐式治療含羞而終，也充分體現(xiàn)了糖尿病是一種遺傳與環(huán)境因素共同作用的多因素代謝異常性疾病，同時給臨床以患者為中心的個體化團隊治療提供了理論依據(jù)。

　　雖然糖尿病發(fā)病機制的研究理論眾多，但萬變不離其宗，飲食控制、適當運動和藥物治療仍然是公認的2型糖尿病治療的“三駕馬車”。目前，二甲雙胍作為2型糖尿病的一線治療藥物，其地位和作用得到了廣泛的肯定和認可。但是，當我們探究二甲雙胍的降糖作用機制時，總有隔著一層薄紗的感覺，發(fā)覺其美麗，卻無法識別其真面目，尤其深入到藥物的抗氧化作用和運動的促氧化機制時，就給我們帶來了一個無法解釋的困惑：2型糖尿病，究竟是氧化過度還是不足，我們是該抗氧化治療還是促氧化干預呢？

　　DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者，諾貝爾獎得主JamesD.Watson教授于2014年3月在著名醫(yī)學雜志《柳葉刀》就上述問題提出了他的新假說：“2型糖尿病發(fā)病的關鍵在于氧化反應不足，其預防和治療更有效的方法在于通過運動促進活性氧自由基的形成”。

　　他的論據(jù)主要來自于對一系列臨床研究和基礎實驗結(jié)論的綜合分析：

　　首先，在臨床研究中，有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍短期治療聯(lián)合單次快速運動并不能有效增強2型糖尿病患者的胰島素敏感性；其抗癌作用也是通過抑制氧化作用來實現(xiàn)的；

　　類似的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，攝入生理需求量的抗氧化物質(zhì)，如維生素C、E非但不能增加2型糖尿病患者的胰島素敏感性，還會削弱運動帶來的的改善胰島素抵抗和降低血糖的收益；

　　此外，一類罕見的硒插入序列合成蛋白基因突變患者，其體內(nèi)抗氧化物硒蛋白合成障礙，臨床表現(xiàn)為重度肥胖，但這部分人群卻很少出現(xiàn)胰島素抵抗。而我們在臨床實踐中確實也發(fā)現(xiàn)，有些患者對二甲雙胍無反應性或無法耐受，如無力、納差的情況，這些臨床觀察直接導致了作者對2型糖尿病氧化應激過度學說的質(zhì)疑，和對2型糖尿病與氧化反應間關系的深入的機制探索。

　　基礎研究發(fā)現(xiàn)，在分泌型和膜結(jié)合型蛋白二硫鍵形成過程中發(fā)揮作用的有兩個關鍵的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶：蛋白質(zhì)二硫化異構(gòu)酶可以催化切開二硫鍵，插入目的多肽使其被還原；而二硫鍵氧化酶家族的Ero1蛋白酶能夠催化其再次被氧化。較之正常大鼠，2型糖尿病大鼠蛋白質(zhì)二硫化異構(gòu)酶多肽鏈中含有更多的還原性巰基，Ero1蛋白酶多肽鏈中含有更多的氧化性二硫鍵。我們知道，胰島素在變性條件下使二硫鍵還原失活，當巰基重新氧化后活性不足原來的百分之十，推測氧化反應活性不足可能導致其功能異常的發(fā)生。但上述推論尚有待進一步的實驗證實。

　　Watson教授的觀點顛覆了我們的常規(guī)認識，長期以來，我們將炎癥和應激作為糖代謝異常的誘發(fā)因素，認為慢性低度炎癥在胰島素抵抗中發(fā)揮了核心作用；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應激導致的未折疊蛋白反應是繼發(fā)的“果”而不是“因”。二甲雙胍的強大作用，正在于它的多重作用機制：一方面，它與阻斷NF-κB合成從而抑炎的作用有關，另一方面，二甲雙胍激活了Nrf2這一調(diào)控抗氧化酶合成的關鍵蛋白。按照Watson教授的觀點，糖尿病的發(fā)生主要是由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化反應不足，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中無法行使正常功能的未折疊蛋白增多，導致了損害胰腺的炎癥發(fā)生，那么，臨床上部分病人服用二甲雙胍后出現(xiàn)的乏力、疲倦癥狀，似乎現(xiàn)在能夠用二甲雙胍的抗氧化作用來合理解釋了。

　　但是，我們?nèi)匀徽J為糖尿病的發(fā)生不是單一因素所致，正如我們認為1型糖尿病和2型糖尿病之間沒有一個明確的界限一樣，仍有一些無法用這一理論來闡明的問題。

　　如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化反應不足是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，那么運動促進活性氧產(chǎn)生和二硫鍵形成的作用，理應使其成為2型糖尿病防治的最有效手段。但實際臨床工作中，我們看到更多的2型糖尿病患者，尤其是病程較長的患者，往往單純的生活方式干預無效，需要配合二甲雙胍治療，而且也達到了很好的效果，臨床上抗氧化應激的治療確實對糖尿病及其并發(fā)癥起到了一定的治療作用。

　　我們推測是否存在這樣的可能：即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化反應不足僅存在于部分2型糖尿病人群，抑或其只是2型糖尿病早期的始動因素，隨著病程進展，慢性低度炎癥及其導致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應激過度逐漸成為了加速和加劇胰島功能障礙的主要原因。而在部分患者，仍然存在著氧化過度所致炎癥引起糖代謝異常的可能，這更加證實了人體精密和強大的自我調(diào)節(jié)能力所在。內(nèi)分泌代謝性調(diào)節(jié)的核心在于平衡與和諧，需要開發(fā)出能判斷患者氧化狀態(tài)的指標來確定針對性的治療。但是無論如何，Watson教授提出的“2型糖尿病氧化反應不足”這一顛覆傳統(tǒng)理論的新假說，已經(jīng)為我們研究糖尿病發(fā)病機制提供了一個新的思路，如果這一假說得以證實或者部分證實，其臨床意義將是巨大的，它將會為2型糖尿病的早期病因診斷和個體化、分階段對因治療提供更多有效的新靶點和臨床干預手段。