編者按

　　本次EASD大會以壁報形式展示了2型糖尿病（T2DM）經(jīng)典一線藥物二甲雙胍的3項最新研究進展，分別探索靶向代謝組學對其治療成功率的預測性、藥物代謝動力學關于其在肝臟分布中的最新結(jié)果以及該藥對小腸葡萄糖吸收的影響?，F(xiàn)將重點內(nèi)容摘編如下，以饗讀者。

　　靶向代謝組學可預測二甲雙胍單藥治療T2DM的主要成功率

　　二甲雙胍是目前公認的治療T2DM首選一線藥物，然而其主要成功率僅為40%~70%。直至今日，二甲雙胍對個體患者的治療有效性仍不能精確預測。為此，德國慕尼黑大學醫(yī)學院綜合醫(yī)院RottenkolberM教授及其團隊開展了一項研究，探索靶向血清代謝組學能否預測二甲雙胍治療T2DM患者的主要成功率。

　　這項非干預性、多中心研究于2012年6月至2014年7月在德國巴伐利亞51個醫(yī)學中心進行，入選99例起始二甲雙胍單藥治療的成人T2DM患者。測量指標包括臨床參數(shù)、服用首劑二甲雙胍之前和之后的180種空腹血清代謝產(chǎn)物、共濟失調(diào)性毛細血管擴張癥變異（ATM）基因和有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白1（OCT1）基因多態(tài)性、血清二甲雙胍濃度。主要治療成功定義為在起始二甲雙胍治療后80~180天內(nèi)HbA1c自基線至少下降10%。研究者應用子窗口重排分析（SPA）法來進行變量選擇，預后模型采用Logistic回歸法并應用Bootstrap法進行驗證。

　　結(jié)果顯示，10例（10.1%）患者因藥物不良反應而中斷治療。在剩余的89例T2DM患者中，二甲雙胍的主要治療成功率為44.9%（n=40）?；诜檬讋┒纂p胍之前和之后5種代謝產(chǎn)物（血清素、C5、SM_C22_3、lysoPC_a_C16_1和C18_1_OH）濃度差異以及5種二甲雙胍前體代謝產(chǎn)物（H1、PC_aa_C32_3、C4_1、SM_C26_0和C7_DC）濃度而建立的模型可預測治療成功率，受試者工作特征曲線（ROC）下面積為0.86，靈敏度為0.78（95%CI：0.61~0.89），特異性為0.82（95%CI：0.67~0.91）。應用Bootstrap法進行驗證的ROC為0.79。

　　研究者得出結(jié)論，在服用首劑二甲雙胍之前和之后的靶向代謝組學可提高對該藥治療T2DM患者主要成功率的預測能力。當然，在將此成果應用于臨床之前仍需進行更多研究來進一步驗證，但該研究至少開拓了一種新思路，也許這種方法也可用于預測其他藥物的治療成功率。

　　二甲雙胍肝臟分布容積與OCT1和MATE1的基因表達均無相關性

　　二甲雙胍是全球應用最為廣泛的口服降糖藥，已有充分證據(jù)證實其可有效改善T2DM患者血糖控制，并顯著減少包括心血管死亡在內(nèi)的糖尿病相關死亡率。然而，二甲雙胍的治療效果個體差異很大，且約20%~30%患者會出現(xiàn)胃腸道不良反應，這可能與藥物代謝動力學的個體差異有關。二甲雙胍是一種有機陽離子，其口服吸收、肝臟攝取以及腎臟排泄均依賴于載體介導的轉(zhuǎn)運過程。有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白1（OCT1）是正常肝細胞攝取二甲雙胍的必需載體；相似地，多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運蛋白1（MATE1）也參與了肝臟對二甲雙胍的消除過程。

　　丹麥奧爾胡斯大學醫(yī)院SundelinE.I.O.教授等開展了一項新研究，用碳11[11C]標記的二甲雙胍和PET/CT檢測來測定分布容積（Vd），以探索OCT1和MATE1的mRNA表達對二甲雙胍肝臟Vd的影響。研究者假設肝臟對二甲雙胍的攝取與OCT1基因表達正相關，而與MATE1基因表達呈負相關。

　　研究入選12例經(jīng)活組織檢查證實為非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患者以及4例健康對照受試者，給予靜脈注射約160MBq[11C]二甲雙胍（10μg二甲雙胍），90min后應用PET/CT掃描肝臟。應用DNA微陣列技術分析NAFLD患者肝臟活組織標本中OCT1和MATE1的mRNA表達。數(shù)據(jù)描述采用均數(shù)±標準誤的形式。

　　研究者檢測了所有受試者肝臟、腎臟以及較小范圍小腸內(nèi)的[11C]二甲雙胍分布情況。結(jié)果顯示，NAFLD患者的Vd（2.43±0.15）與健康對照者相似（2.45±0.08）；在NAFLD患者中，無論是OCT1（r=0.29，P=0.35）還是MATE1（r=0.17，P=0.60）的mRNA表達均與二甲雙胍Vd無關。有趣的是，研究數(shù)據(jù)顯示OCT1與MATE1的mRNA表達之間呈正相關（r=0.68，P=0.014）。在檢測期間以及之后未觀察到副作用。

　　該研究證實，可以應用[11C]二甲雙胍PET掃描來檢測人體內(nèi)的二甲雙胍藥物代謝動力學特征。雖然二甲雙胍的分布容積不受OCT1和MATE1基因表達的影響，但今后可利用該模型開展深入研究，以進一步檢測調(diào)節(jié)人體內(nèi)二甲雙胍分布的影響因子。

　　動物研究顯示二甲雙胍增加小腸對葡萄糖的攝取

　　盡管二甲雙胍是公認的治療T2DM的一線藥物，但關于其作用機制仍未徹底闡明。芬蘭圖爾庫PET中心KoffertJ.P.等開展了一項實驗室研究，在嚙齒類動物模型中應用PET掃描和體外成像法來評估二甲雙胍治療對小腸葡萄糖代謝的影響。

　　研究者將血糖正常的成年雄性BBDR大鼠分為兩組，分別通過滲透泵皮下給予二甲雙胍（n=4）或安慰劑（n=5）治療3個月。為評估小腸葡萄糖攝入情況，對大鼠行動態(tài)（0~90min）[18F]FDGPET/CT檢查。在PET影像檢查之后，清空腸道并切片，進行生物分布測量、放射自顯影以及免疫組織化學研究。

　　結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，二甲雙胍治療組大鼠小腸對葡萄糖的攝入顯著更多（SUV10.0vs.4.4，P<0.002）。與此相一致的是，二甲雙胍組[18F]FDG相對分布量顯著更高。放射自顯影結(jié)果顯示，放射示蹤劑僅積聚在小腸粘膜層（圖A.安慰劑組，圖B.二甲雙胍組）。與安慰劑組相比，二甲雙胍組大鼠十二指腸、空腸和回腸粘膜層的[18F]FDG攝取量顯著更高（圖C，白色代表二甲雙胍組，黑色代表安慰劑組，**P<0.001）。但是，在結(jié)腸部位未觀察到二甲雙胍誘導的葡萄糖攝取增加。兩組間血糖控制和體重相似。糞便生物分布結(jié)果顯示，[18F]FDG由血循環(huán)進入腸腔，但兩組間糞便活性無改變。

　　該研究得出結(jié)論，二甲雙胍可增加嚙齒類動物小腸粘膜對葡萄糖的吸收。這與最近在人體內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可增加小腸葡萄糖攝取的結(jié)果相一致。需要進行更深入的研究以闡明這些作用背后的機制。