正常情況下糖代謝受胰腺β細(xì)胞和胰島素敏感組織構(gòu)成的反饋環(huán)調(diào)節(jié)，組織對(duì)胰島素的敏感性影響到胰腺β細(xì)胞的分泌。

　　如果出現(xiàn)胰島素抵抗，β細(xì)胞分泌胰島素增加，維持血糖水平正常。只有當(dāng)β細(xì)胞不能釋放足夠的胰島素來抵消胰島素抵抗，血糖水平才開始升高。

　　β細(xì)胞功能障礙受遺傳和環(huán)境雙重因素的影響。葡萄糖、氨基酸和脂肪酸可以導(dǎo)致胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙，腸道菌群變化也有影響。

　　盡管目前有多種降糖方案，但還需要更有效的治療方法來延緩β細(xì)胞的功能。如何預(yù)防和治療2型糖尿病，及這些治療的副作用，最近的臨床研究提供了非常重要的信息。

　　然而我們還需要更長時(shí)間的研究，評(píng)估2型糖尿病藥物治療和代謝手術(shù)治療的效果，尋找新的方法防治糖尿病，減少糖尿病的危害。

　　2型糖尿病的流行病學(xué)

　　隨著肥胖人群呈爆炸式增長，2型糖尿?。╰ype2diabetes，T2DM）發(fā)病率迅速增加，作為一種非傳染性疾病直接影響到3.7億人群。T2DM的發(fā)病機(jī)制及治療，目前還缺乏一致的觀點(diǎn)，微血管和大血管并發(fā)癥仍然是未來幾十年的重?fù)?dān)。

　　2型糖尿病發(fā)病機(jī)制：過去、現(xiàn)在和將來

　　過去：β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗

　　隨著胰島素放射免疫測(cè)定方法出現(xiàn)，可以測(cè)定食物刺激下的胰島素水平，有助于發(fā)現(xiàn)早期2糖尿病患者。隨后，報(bào)道了靜脈刺激下（包括葡萄糖）這些患者現(xiàn)為胰腺β細(xì)胞分泌功能不足。

　　后來發(fā)現(xiàn)這些患者并不是真正的胰島素分泌不足，把這種現(xiàn)象稱為胰島素抵抗。胰島素敏感性下降，導(dǎo)致了肝臟葡萄糖產(chǎn)生增多，肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取減少。

　　現(xiàn)在：β細(xì)胞反饋調(diào)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)

　　2型糖尿病發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙，這一觀點(diǎn)在過去很長一段時(shí)間內(nèi)一直存在爭(zhēng)議；一部分學(xué)者認(rèn)為胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制，而胰腺功能障礙是后期的表現(xiàn)。

　　正常情況下血糖在一個(gè)非常窄的范圍內(nèi)波動(dòng)，這種穩(wěn)態(tài)受體內(nèi)胰島素、血糖組成的反饋環(huán)的調(diào)控。隨著這一發(fā)現(xiàn)，之前的觀念逐漸發(fā)生改變。反饋環(huán)由胰腺β細(xì)胞和胰島素敏感組織組成。

　　β細(xì)胞受刺激后促進(jìn)胰島素釋放，促進(jìn)胰島素敏感組織對(duì)葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的攝取。反之，這些組織反饋信息給胰島細(xì)胞，提示胰島素缺乏。

　　介導(dǎo)這一過程的介質(zhì)還不明確，有可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和體液系統(tǒng)的整合。胰島素抵抗伴隨著大多數(shù)糖尿病患者，為了維持正常糖耐量狀態(tài)，胰島β細(xì)胞就要分泌更多的胰島素。如果β細(xì)胞不能分泌更多的胰島素，這時(shí)血糖水平就開始升高。

　　根據(jù)空腹和餐后2小時(shí)血糖水平，分為空腹血糖受損（impairedfastingglucose，IFG）、糖耐量減低（impairedglucosetolerance,IGT）（這兩者共同作為糖尿病前期來對(duì)待）和糖尿病之間進(jìn)行區(qū)分，但是并不能根據(jù)胰腺β細(xì)胞功能下降的程度來確定血糖升高的幅度。如果存在糖耐量受損，就說明存在胰島素抵抗。

　　即便是正常范圍內(nèi)的血糖水平增加，也是由于胰腺β細(xì)胞功能持續(xù)下降的結(jié)果。隨著疾病的進(jìn)展，β細(xì)胞功能進(jìn)行性惡化，最終由IGT轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM。

　　在伴有比較明確的糖尿病危險(xiǎn)因素（比如，患者一級(jí)親屬患糖尿病、女性曾出現(xiàn)過了妊娠糖尿病或者多囊卵巢綜合癥及老年人群）時(shí)，胰腺β細(xì)胞功能就已經(jīng)開始下降了，并慢慢進(jìn)展為糖尿病。此外，β細(xì)胞功能具有基因遺傳性，極大地影響了不同種族、不同民族糖耐量異常和2型糖尿病的發(fā)生率。

　　雖然我們對(duì)于胰島素抵抗和胰腺β細(xì)胞功能障礙在T2DM發(fā)病過程中的重要性有了進(jìn)一步的了解，并且明白它們和患病高危狀態(tài)有關(guān)，但是疾病進(jìn)展過程還是有明確異質(zhì)性，可能還包括其它致病因素。

　　基因、環(huán)境和2型糖尿病

　　基因和環(huán)境都是胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙的重要決定因素?；蜃V的改變，并不能解釋T2DM發(fā)病率在近幾十年快速增長的現(xiàn)象，但是環(huán)境的改變對(duì)于我們了解這一現(xiàn)象非常重要。

　　由于技術(shù)和分析方法的進(jìn)步使得我們能夠檢測(cè)出2型糖尿病發(fā)病的相關(guān)基因。利用候選基因的方法，PPARG是第一個(gè)篩選出來的基因。

　　對(duì)全基因組研究結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)至少50個(gè)基因位點(diǎn)和2型糖尿病相關(guān)。此外，發(fā)現(xiàn)有53個(gè)基因位點(diǎn)和胰島素及血糖相關(guān)（并不是和空腹及餐后2小時(shí)血糖都相關(guān)），其中33個(gè)位點(diǎn)和2型糖尿病相關(guān)。

　　盡管有一些基因位點(diǎn)和肥胖及胰島素抵抗相關(guān)，但是大部分都是和β細(xì)胞功能相關(guān)的。這些位點(diǎn)的基因產(chǎn)物大部分都不能明確地被鑒定出來。

　　除了能量攝入增加、消耗減少外，其它環(huán)境因素也很重要。食物成分尤其是脂肪（特別是飽和脂肪酸）攝入增加，在肥胖、胰島素抵抗、β細(xì)胞功能障礙及糖耐量異常發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。隨著年齡增加，在碳水化合物刺激下，胰腺β細(xì)胞的應(yīng)答能力下降，一定程度地導(dǎo)致老年患者糖耐量下降。

　　孕期母親體格可以影響到宮內(nèi)環(huán)境，宮內(nèi)環(huán)境異?？梢砸鸷筇旎虮磉_(dá)發(fā)生改變，增加后代發(fā)生肥胖和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。最近的討論的焦點(diǎn)是環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)在肥胖和糖尿病流行中的作用。

　　β細(xì)胞數(shù)量下降和α細(xì)胞功能障礙

　　眾多周知，2型糖尿病患者胰腺β細(xì)胞數(shù)量減少?？梢杂啥喾N因素，包括糖脂毒性和淀粉樣蛋白在胰腺的沉積，通過氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起胰腺β細(xì)胞凋亡。丟失的β細(xì)胞不能通過新生β細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)充，因?yàn)?0歲以后胰腺細(xì)胞就不能進(jìn)行更新了。

　　2型糖尿病胰腺β細(xì)胞細(xì)胞數(shù)量是減少的，僅僅這些并不能給予充足的理由來解釋胰島素釋放功能受損。β細(xì)胞抑制劑的丟失在β細(xì)胞功能潛在缺陷中是否具有重要作用；β細(xì)胞數(shù)量減少的同時(shí)單個(gè)胰腺β細(xì)胞胰島素分泌量增加，是否能導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞繼續(xù)減少，目前這些問題都沒有得到解決。

　　相較于β細(xì)胞的數(shù)量，闡明胰腺β細(xì)胞的功能具有重要意義，據(jù)此可以發(fā)現(xiàn)新的藥物來保存β細(xì)胞功能，改善糖耐量狀態(tài)。

　　盡管好的研究比較少，但是α細(xì)胞分泌胰高血糖素功能失調(diào)，表現(xiàn)為空腹胰高血糖素水平升高，不能抑制進(jìn)食后胰高血糖素分泌，從而出現(xiàn)高血糖。α細(xì)胞調(diào)節(jié)功能失調(diào)是原發(fā)還是繼發(fā)于β細(xì)胞功能異常，目前還不清楚。

　　然而，胰島血流中有β細(xì)胞、α細(xì)胞及分泌生長抑素的δ細(xì)胞，高濃度的胰島素水平可以抑制α細(xì)胞的分泌。其它β細(xì)胞產(chǎn)物，如鋅、γ-氨基丁酸或者谷氨酸鹽，可能也參與胰高血糖素的調(diào)節(jié)。如果能夠減少胰高血糖素釋放，或者削弱其功能，從而降低血糖，這是一種可選的降糖方案。

　　腸道和大腦

　　胃腸道分泌多種多樣的肽類物質(zhì)，但不是所有的肽類物質(zhì)都直接參與營養(yǎng)素調(diào)節(jié)。胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽（GIP），被認(rèn)為是腸降血糖素，作用于胰島。

　　GLP-1更為重要，它不僅作用于β細(xì)胞促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)還作用于α細(xì)胞抑制胰高血糖素分泌。正常糖耐量、糖耐量受損和2型糖尿病患者中，血清GLP-1水平一般沒有明顯的差異。但是進(jìn)食后β細(xì)胞對(duì)GLP-1的應(yīng)答存在缺陷，在一定條件下，持續(xù)輸注GLP-1后這種應(yīng)答反應(yīng)明顯增強(qiáng)。

　　β細(xì)胞對(duì)很多促分泌物質(zhì)存在總體應(yīng)答缺陷，這些物質(zhì)包括磺脲類降糖藥、氨基酸和β腎上腺素能受體激動(dòng)劑，對(duì)GLP-1的應(yīng)答缺陷與此模型相一致。

　　不論是在健康人群還是2型糖尿病人群（進(jìn)餐時(shí)他們的胰高血糖素分泌被抑制的不夠充分），GLP-1直接作用于α細(xì)胞從而抑制胰高血糖素的釋放，β細(xì)胞產(chǎn)物也可以導(dǎo)致胰高血糖素釋放，這種機(jī)制的影響目前還不是很清楚。有研究報(bào)道，減肥手術(shù)后GLP-1的濃度升高，使治療后的許多益得以闡明，尤其2型糖尿病人群。不過，手術(shù)后血糖水平下降，GLP-1不是唯一的降糖機(jī)制。

　　膽汁酸在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝過程中也具有重要作用。是重要的法尼酯X受體（FXR）內(nèi)源性腺體，受體激活后，引起成纖維細(xì)胞生長因子19（FGF19）釋放。膽汁酸也能夠激活腸道L細(xì)胞上面的G蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體1，促進(jìn)GLP-1分泌。

　　持續(xù)向十二指腸輸注膽汁酸，血清FGF19水平增加，呈劑量依賴性，而對(duì)GLP-1和膽囊收縮素的分泌影響很小。FGF19具有胰島素樣的作用（促進(jìn)糖原和蛋白質(zhì)的合成，抑制糖異生），膽道系統(tǒng)在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)過程中的作用還沒有充分認(rèn)識(shí)。

　　腸道菌群在2型糖尿病的病理生理過程中也發(fā)揮著重要的作用。腸道菌群的遺傳信息是人類的100多倍之多，共同構(gòu)成人類宏基因組學(xué)。許多腸道微生物分泌的物質(zhì)功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了宿主基因組的功能，因此在人體生理學(xué)中發(fā)揮著重要的作用。這些腸道菌群在很多疾病的發(fā)生中起著重要作用（比如，肥胖和2型糖尿?。M管引起人類代謝改變的細(xì)菌種類還不清楚。

　　其中兩項(xiàng)研究通過測(cè)定糞便樣本中菌群的變化，發(fā)現(xiàn)腸道菌群功能的改變可能和2型糖尿病的發(fā)生直接相關(guān)。然而，宏基因組標(biāo)志物在不同人群中表現(xiàn)不一，提示它們預(yù)測(cè)糖尿病發(fā)生的能力可能不同。

　　最近的一項(xiàng)研究，把體型偏瘦人群的腸道菌群注入到代謝綜合征患者的腸道內(nèi)，6周后，代謝綜合征人群胰島素敏感性發(fā)生了改變。最后，不同的腸道菌群可能影響到不同營養(yǎng)素吸收，因?yàn)槿祟惖募S便菌落可以在短期內(nèi)受到攝入的營養(yǎng)素影響。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)是代謝調(diào)節(jié)的另一個(gè)重要因素。交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)，通過傳入神經(jīng)，或者間接通過循環(huán)系統(tǒng)，影響胰島素胰高血糖素釋放及肝糖產(chǎn)生，從而調(diào)控血糖水平。迷走神經(jīng)對(duì)于胰島調(diào)節(jié)非常重要，如果切斷了迷走神經(jīng)，胰島素分泌就會(huì)受到損傷。

　　下丘腦是一個(gè)重要的整合器，去除小鼠的下丘腦，胰腺β細(xì)胞功能失調(diào)，出現(xiàn)高胰島素血癥。下丘腦還能夠通過加強(qiáng)胰島素、葡萄糖和脂肪酸的作用，促進(jìn)肝糖生成。

　　胰島素在肝臟的功能對(duì)于體重的調(diào)節(jié)也很重要，胰島素活性下降容易誘發(fā)肥胖發(fā)生。給予嚙齒類動(dòng)物高脂飲食后，炎癥誘發(fā)的神經(jīng)損傷迅速出現(xiàn)。對(duì)肥胖和消瘦的人群進(jìn)行影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)這兩類人群的下丘腦結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，這與肥胖人群發(fā)生神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生相一致。最后，大腦時(shí)鐘基因的表達(dá)對(duì)于晝夜節(jié)律形成非常重要；睡眠成為研究的熱點(diǎn)，因?yàn)樗叩臅円鼓Ｊ胶退哔|(zhì)量對(duì)于代謝過程具有重要影響。

　　全身和胰島炎癥

　　肥胖通常表現(xiàn)為全身炎癥狀態(tài)，臨床前的證據(jù)表明胰腺β細(xì)胞功能障礙和全身炎癥狀態(tài)相關(guān)。全身炎癥的標(biāo)志物為C反應(yīng)蛋白（CRP）及其上游調(diào)節(jié)因子白介素6（IL-6），橫斷面研究表明這兩個(gè)炎癥因子和胰島素敏感性及β細(xì)胞功能有關(guān)。生活方式改變和藥物治療能夠改善炎癥狀態(tài)，還能夠改善2型糖尿病患者的胰腺功能。

　　炎癥對(duì)β細(xì)胞的直接作用就是激活了胰島內(nèi)免疫反應(yīng)。葡萄糖、脂肪酸促進(jìn)胰島分泌IL-1β，天然產(chǎn)生的拮抗劑（尤其是IL-1受體拮抗劑）平衡和調(diào)節(jié)IL-1β細(xì)胞對(duì)胰島和其它組織的作用。2型糖尿病患者血液循環(huán)中IL-1β和IL-1受體拮抗劑水平是升高的，IL-1受體拮抗劑開始治療后血清IL-1β和IL-1受體拮抗劑水平下降，胰島炎癥減輕、β細(xì)胞功能得以改善。

　　脂肪組織增多和活化的巨噬細(xì)胞堆積相關(guān)，巨噬細(xì)胞活化后可以表達(dá)幾種促炎基因，包括可以在局部損傷胰島素信號(hào)通路的細(xì)胞因子（如TNF-α）。前反饋也發(fā)揮著重要的作用，轉(zhuǎn)錄因子激活后，導(dǎo)致產(chǎn)生更多的促炎細(xì)胞因子。

　　當(dāng)細(xì)胞因子產(chǎn)生足夠多時(shí)，就釋放到循環(huán)中，這樣細(xì)胞因子可以對(duì)遠(yuǎn)隔部位（比如肝臟和骨骼肌）發(fā)揮作用，加重胰島素抵抗。相似的過程也可發(fā)生在肝臟枯否細(xì)胞（常駐巨噬細(xì)胞）和募集的巨噬細(xì)胞。下丘腦炎癥可以導(dǎo)致中樞性瘦素抵抗和體重增加。

　　展望：遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)和組學(xué)研究

　　盡管對(duì)于2型糖尿病的遺傳學(xué)有了很大的進(jìn)步，但是還有很多需要進(jìn)一步研究。遺傳和環(huán)境因素如何相互作用，促進(jìn)了胰腺β細(xì)胞進(jìn)行性喪失，目前還不清楚。環(huán)境因素和高血糖共同導(dǎo)致DNA表觀遺傳學(xué)和組蛋白改變，因此涉及到2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的器官基因表達(dá)被修飾，包括β細(xì)胞在內(nèi)。

　　這些改變能夠增加2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)，能否加速疾病進(jìn)展，這是很有意義的研究。最后，由于只有一小部分2型糖尿病患者患病風(fēng)險(xiǎn)歸因于已經(jīng)明確的基因位點(diǎn)，因此尋找稀少基因位點(diǎn)變異的方法比如外顯子測(cè)序法，可能會(huì)提供額外的間接和可能的治療方案。

　　所謂的組學(xué)（例如代謝組學(xué)、脂類組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)）主要利用群體研究的方法來研究細(xì)胞和人體成分方法。把這些方法整合在一起使用，可以更好的理解2型糖尿病發(fā)病機(jī)制，及不同的降糖藥反應(yīng)的異質(zhì)性。代謝和脂類組學(xué)的研究表明，支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的增加和肥胖及2型糖尿病相關(guān)。

　　此外，具有高濃度特異性葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的患者，和低濃度的其它氨基酸和脂肪酸，經(jīng)過7年的隨訪，2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。這些基本標(biāo)志物是部分還是全部，和遺傳因素、飲食因素或者腸道菌群的作用相關(guān)，目前還不明確。

　　長遠(yuǎn)來看，這些新的方法可以鑒別出新的基因和代謝指標(biāo)；確立胰腺β細(xì)胞和胰島素敏感組織之間反饋環(huán)的介質(zhì)，可以通過這些評(píng)估獲得這種介質(zhì)詳細(xì)的水平，而且有助于闡述疾病的異質(zhì)性。而且，這些評(píng)估方法能夠彌補(bǔ)治療的不足，并且促進(jìn)治療2型糖尿病代謝環(huán)境失調(diào)的最好方法的出現(xiàn)，這種代謝環(huán)境不僅包括血糖，還包括脂肪酸和氨基酸。

　　2型糖尿病的治療

　　口服和注射藥物：已有的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)和對(duì)未來的影響

　　2型糖尿病發(fā)病率增加，導(dǎo)致出現(xiàn)了許多新的安全降糖的方法。這些治療的目的是降低高血糖，盡可能的使血糖接近正常水平，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

　　盡管由于藥物副作用或者治療效果不佳，一部分治療方案并未取得成功，但是也有幾個(gè)非常不錯(cuò)的公認(rèn)的研究，并被廣泛應(yīng)用。不過，不同的個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)可能明顯不同，主要是由于2型糖尿病發(fā)病過程中存在的自然異質(zhì)性。

　　通過胃腸道發(fā)揮作用的藥物

　　通過胃腸道發(fā)揮作用的藥物包括α-糖苷酶抑制劑，通過延緩糖水化合物在胃腸道降解抑制葡萄糖的吸收；普蘭林肽，減慢胃排空的速度，延緩葡萄糖的吸收；膽汁酸結(jié)合樹脂，考來維綸減少膽固醇吸收，修飾胃腸道分泌的能夠降低葡萄糖水平肽類物質(zhì)。

　　腸促胰素（GLP-1）相關(guān)的藥物主要是模擬或者增強(qiáng)腸道細(xì)胞分泌的GLP-1和GIP的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑是一種半衰期比GLP-1長的肽類，二肽基肽酶4（DPP4）在體內(nèi)主要是快速降解GLP-1和GIP，DPP4抑制劑可以阻斷DPP4的作用。改善腸促胰素類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)的研究仍在研究之中，研究目的是減少藥物用量并改善血糖。

　　持續(xù)大劑量的GLP-1靜脈輸注能使血糖正常，和皮下注射相比，惡心、嘔吐不良發(fā)生率更低，而這些副作用在單次給藥時(shí)比較明顯，影響血糖水平正?；壳斑@種機(jī)制還未充分明確。

　　新的藥物能否進(jìn)一步改善血糖控制水平，減少惡心、嘔吐等副作用，目前還不清楚。除了能夠明確的改善血糖水平，腸促胰素類藥物還能夠保護(hù)心血管系統(tǒng)，盡管有2個(gè)干預(yù)性研究顯示中性結(jié)果。曾有研究報(bào)道腸促胰素類藥物能夠增加急性胰腺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這項(xiàng)研究是基于具有內(nèi)在偏倚的藥物安全監(jiān)視和行政管理數(shù)據(jù)庫而得出的結(jié)論。

　　最近，關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑引起胰腺惡性病變的投訴相對(duì)較多。這是基于一個(gè)小樣本腦死亡器官捐贈(zèng)者的組織學(xué)研究結(jié)果，這項(xiàng)研究中幾個(gè)關(guān)鍵性變量和對(duì)照組比較前沒有進(jìn)行匹配。重要的是，盡管出版社也收到報(bào)告，他們?cè)趯?duì)歐洲藥品管理局?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行充分評(píng)估后，指出支持胰腺癌和藥物之間因果關(guān)系證據(jù)不足。

　　鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑

　　腎臟可以濾過和重吸收葡萄糖，還能通過糖異生生成葡萄糖。一般來講，腎臟葡萄糖最大濾過量小于重吸收的量，因此尿中幾乎檢測(cè)不到葡萄糖。SGLT2可以從尿液中重吸收葡萄糖，根據(jù)這一原理研發(fā)了SGLT2抑制劑，增加尿葡萄糖排泄量。達(dá)格列凈和坎格列凈是最近上市的兩個(gè)新藥，其它類似藥物還處于臨床試驗(yàn)階段。

　　SGLT2抑制劑能夠有效地降低血漿葡萄糖濃度、體重和血壓。不過，接受SGLT2抑制劑治療的人群尿中葡萄糖濃度增加，導(dǎo)致這類人群生殖器霉菌感染的發(fā)生率增加了5倍，40%感染發(fā)生在下尿道；這些藥物引起血清LDL-C和HDL-C膽固醇水平輕度升高，具體機(jī)制不清楚。

　　由于感染風(fēng)險(xiǎn)增加及潛在的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（如果LDC-C的改變大HDL-C的改變），這種藥物很可能不被患者和衛(wèi)生保健人員所接受。評(píng)價(jià)這類藥物心血管安全性的長期研究目前正在進(jìn)行。

　　通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用的藥物

　　盡管大腦對(duì)于糖代謝的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，但是研發(fā)出作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的降糖藥物還是比較困難。多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭是唯一批準(zhǔn)用于降糖的藥物，可使生理節(jié)律重建。

　　生理節(jié)律的形成很大程度上取決于時(shí)鐘基因，這類基因在中樞和外周組織表達(dá)，并影響到和代謝相關(guān)的幾個(gè)器官和系統(tǒng)。通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用的降糖藥物，主要是通過減少食物攝入量和體重來降糖的，比如GLP-1受體激動(dòng)劑，如果能夠通過血腦屏障，則它能夠有效的降低體重。

　　改造后的胰島素

　　近些年，胰島素治療取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，從動(dòng)物胰島素到人胰島素制劑。對(duì)胰島素進(jìn)行修飾，改變其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，使其作用更快（更好的模擬餐后胰島素的作用）或者作用時(shí)間更長，每日注射的次數(shù)更少，注射劑量更為靈活。

　　與甘精胰島素相比，得谷胰島素（在皮下形成可溶性多聚六聚體）作用時(shí)間更久，血糖控制相似，夜間低血糖更少，目前已經(jīng)在歐洲及好幾個(gè)國家獲得審批。不過，美國食品藥品管理局對(duì)其心血管安全性進(jìn)行質(zhì)疑，在考慮重新獲得審批前，要求有心血管安全方面的研究。

　　另一種作用時(shí)間比較長的胰島素還在研究之中，這種胰島素耦合聚乙二醇從而延緩其吸收和清除。是一種高濃度的胰島素（500IU/ml），在部分胰島素抵抗的人群非常實(shí)用；目前有大規(guī)模的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，主要觀察這種胰島素一天注射2-3次的效果。

　　比較有興趣的研究領(lǐng)域，包括胰島素其它使用途徑。盡管吸入性胰島素是胰島素歷史上一個(gè)大變革，但是實(shí)際在臨床應(yīng)用還是存在很大困難，由于導(dǎo)致肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加，這種用藥方法也就終止了。口服胰島素也受到挑戰(zhàn)，要避免腸道分泌物對(duì)其破壞，同時(shí)要保證從腸道吸收入血的胰島素量。

　　隨著降糖方案不斷出現(xiàn)，但這些方案都是迅速降糖。正在研發(fā)的所謂智能胰島素，降糖作用是依賴于葡萄糖周圍環(huán)境。當(dāng)血糖濃度升高時(shí)，這種胰島素活性增強(qiáng)；升高的血糖和糖基化的胰島素和植物凝集素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，因此釋放出胰島素，如果血糖濃度低于正常水平時(shí)，這種情況不會(huì)發(fā)生。

　　這項(xiàng)技術(shù)還在研發(fā)之中，如果成功了，那么將會(huì)為臨床提供一個(gè)非常有意義的治療方案。將胰島素修飾為肝臟選擇性的胰島素分子，目前也在研究之中。

　　未來大部分未經(jīng)測(cè)試的領(lǐng)域的發(fā)展

　　治療和預(yù)防：臨床試驗(yàn)的目的和結(jié)局

　　目前情況

　　1998年，具有劃時(shí)代意義UKPDS試驗(yàn)的研究者們認(rèn)為，改善血糖控制可以降低初發(fā)2型糖尿病患者的微血管并發(fā)癥。早期分析的結(jié)果并沒有顯示大血管疾病能夠明顯獲益，因此后續(xù)4個(gè)大型的干預(yù)試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估強(qiáng)化降糖對(duì)心血管事件的影響。ACCORD、VADT和ORIGIN研究中主要使用胰島素降糖，而ADVANCE研究用的是磺脲類降糖藥格列齊特。

　　這幾個(gè)研究沒有一個(gè)研究表明強(qiáng)化降糖能夠減少心血管事件，而且易感人群還有可能出現(xiàn)不良事件。ACCORD研究表明，病程長、強(qiáng)化治療之初血糖控制差的患者，是強(qiáng)化治療發(fā)生不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)最高的人群，這類患者不應(yīng)該迅速降低高血糖。和UKPDS研究結(jié)果相似，ACCORD研究表明改善血糖控制可以減少微血管病變的發(fā)生；不過這些陽性結(jié)果還要和強(qiáng)化治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)及心血管事件相平衡。

　　ADVACE研究結(jié)果也表明血糖控制良好，減少微血管并發(fā)癥，改善了大部分腎臟病變的預(yù)后（尤其是微量白蛋白尿的減少）。ORIGIN研究沒有發(fā)現(xiàn)甘精胰島素可以增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，盡管藥物安全監(jiān)視的研究認(rèn)為胰島素可以導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

　　研究沒有發(fā)現(xiàn)胰島素治療可以引起癌癥發(fā)生，甘精胰島素治療的2型糖尿病患者的血樣分析，表明和低精蛋白鋅胰島素作用機(jī)制一樣，都是激活了胰島素受體A和B，并沒有增加IGF-1受體信號(hào)通路。

　　因此，基于以上5個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果分析，強(qiáng)化血糖控制可以明顯減少糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生，但是并不能減少心血管事件發(fā)生，在嚴(yán)重的2型糖尿病患者，強(qiáng)化治療甚至是有害的。兩個(gè)薈萃分析的結(jié)果得出了相似的結(jié)論。心血管事件結(jié)局的差異強(qiáng)調(diào)了血糖控制個(gè)體化的需要，正如ADA和EASD關(guān)于2型糖尿病治療指南所推薦的那樣。

　　處理伴隨的心血管疾病危險(xiǎn)因素（例如LDL-C膽固醇和血壓）更為有效，這和在Steno2研究中的多種治療方法相一致，Steno2研究顯示即使已經(jīng)停止降糖、降壓和降脂治療后，微血管和大血管病變的發(fā)生率仍顯示持續(xù)下降。

　　改變生活方式可以減輕體重，因此生活方式改變一直是2型糖尿病重要治療手段，LOOKAHEAD試驗(yàn)就是研究體重下降（強(qiáng)化生活方式干預(yù)）對(duì)于心血管事件的影響。

　　隨訪10年，發(fā)現(xiàn)盡管體重有了不同程度的下降，心血管事件的危險(xiǎn)因素（包括血壓和血脂）得到改善，但是與予以支持和教育治療糖尿病患者（對(duì)照組）相比，生活方式的改變并不能減少心血管事件的發(fā)生。這種結(jié)果可能是因?yàn)閰⑴c試驗(yàn)的兩組人群都對(duì)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了干預(yù)治療。ACCORD研究結(jié)果與此相似。

　　LookAHEAD研究的其它幾項(xiàng)結(jié)果也比較有價(jià)值。首先，和對(duì)照組相比，體重下降組人群糖尿病更容易達(dá)到部分或者完全緩解，需要的降糖藥物更少，血糖控制得更好，而且HbA1c更容易控制在7%以下。盡管體重下降和其它藥物治療，但是治療組和對(duì)照組仍出現(xiàn)了相似糖尿病進(jìn)程，也就是說糖化血紅蛋白不斷在升高。

　　其次，生活方式改變可以減慢糖尿病腎病的進(jìn)程。最后，其它和更好的生活質(zhì)量相關(guān)的健康事件，如睡眠呼吸暫停和死亡率得到改善。

　　2型糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化生活方式是有益的，不幸的是心血管事件并沒有受益，這是2型糖尿病壽命短的主要原因。由于β細(xì)胞功能逐漸下降，因此2型糖尿病是一個(gè)進(jìn)展性疾病。新藥能否延緩β細(xì)胞功能衰退從而使血糖得到持久的控制？

　　ADOPT研究入選人群為新發(fā)的或者沒有經(jīng)過治療2型糖尿病患者，分別給予4年的單藥降糖治療：格列苯脲、二甲雙胍或者羅格列酮。格列苯脲在降糖之初具有最大的降糖效果，但是總體持久的血糖控制確實(shí)最差的。另外兩個(gè)藥開始的降糖療效弱于格列苯脲，降糖作用最持久的是羅格列酮，降糖作用中等的是二甲雙胍，這與β細(xì)胞功能相關(guān)的。

　　最近出現(xiàn)的新藥能否使血糖得到長期持續(xù)穩(wěn)定的控制還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。研究資料表明腸促胰素治療的患者，胰腺功能得到改善，但是數(shù)據(jù)相對(duì)比較少。

　　空腹血糖受損和糖耐量異常人群是2型糖尿病高危人群，因此如何延緩疾病進(jìn)展，主要是針對(duì)這些人群。幾個(gè)研究關(guān)于生活方式改善和藥物治療可以延緩進(jìn)展為糖尿病的研究，結(jié)果表明，在改善胰腺β細(xì)胞功能方面，生活方式改變比任何一種降糖藥都更有效，不過除外噻唑烷二酮類藥物。

　　后續(xù)的延長隨訪試驗(yàn)顯示，這部分人群進(jìn)行生活方式干預(yù)后，可以持續(xù)10年或者更久的受益，減少了發(fā)展為嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)。DPP研究中，干預(yù)治療階段，受試者空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖控制在正常范圍，減少了糖尿病發(fā)病率，這些都得益于β細(xì)胞功能的改善。

　　由此引發(fā)的問題是，到底是干預(yù)治療改變了糖尿病的自然進(jìn)程，還是早期治療掩蓋了糖尿病的進(jìn)程？DPP研究中的曲格列酮和ORIGIN研究中的甘精胰島素組，干預(yù)治療所帶來的好處在停藥后仍然存在。盡管干預(yù)治療可以延緩糖尿病的發(fā)生，但是目前還沒有一個(gè)預(yù)防性治療的藥物得到正式認(rèn)可。最后，2型糖尿病主要影響的人群是成人，但不幸的是年輕人群開始增多。

　　兒童2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要是胰腺β細(xì)胞功能的喪失，在新診斷的人群中，剩余的β細(xì)胞功能多少?zèng)Q定了血糖控制水平。

　　TODAY研究主要是觀察生活方式和藥物對(duì)病程小于1年的糖尿病患者的影響，研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮、二甲雙胍聯(lián)合組血糖水平控制的最佳，二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預(yù)組并不比單獨(dú)二甲雙胍治療組血糖控制的更好。年輕人的糖尿病似乎要比成人更為嚴(yán)重，干預(yù)治療的效果不一，是β細(xì)胞功能改善的結(jié)果。

　　對(duì)TODAY研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，年輕的2型糖尿病患者，血脂、血壓異常很常見，而且隨著病程進(jìn)展逐漸惡化。隨著病程進(jìn)展，微量白蛋白尿和視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率都是增加的，而并發(fā)癥的嚴(yán)重程度和血糖控制水平相關(guān)。

　　這些結(jié)果提供了更為深刻的見解，當(dāng)然需要進(jìn)一步的研究，以便更好的治療青少年2型糖尿病。希望將來有更好的替代藥物出現(xiàn)，因?yàn)榍嗌倌晏悄虿“l(fā)生率增加，隨著病程的延長和并發(fā)癥發(fā)展，將會(huì)對(duì)其生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。

　　將來需要做什么？

　　有幾個(gè)研究在研究結(jié)束時(shí)，繼續(xù)隨訪觀察發(fā)展為2型糖尿病的結(jié)局。DPP研究中，由糖耐量受損到糖尿病只用了6個(gè)月的時(shí)間；這使得我們對(duì)于糖尿病微血管病變和大血管病變的自然進(jìn)程有了更好的理解，有助于我們明確診斷糖尿病之前是否出現(xiàn)了這些并發(fā)癥（如視網(wǎng)膜病變）。

　　DPP和LookAHEAD研究都顯示患者出現(xiàn)縱向認(rèn)知功能下降，這一結(jié)果使我們需要更加深入的研究尚未被充分認(rèn)識(shí)的血糖相關(guān)的不良結(jié)局。

　　參與ORIGIN、ADVANCE和TODAY研究的受試者接受被動(dòng)隨訪，如果發(fā)現(xiàn)血糖水平改善后對(duì)血管疾病產(chǎn)生有利的影響，到時(shí)候就像1型糖尿病DCCT和UKPDS后續(xù)研究的一樣，把結(jié)果公布出來。血糖水平改善可以減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生，視網(wǎng)膜病變進(jìn)展較快可能和心血管疾病增加有關(guān)系，也許可以在這些研究中發(fā)現(xiàn)血糖對(duì)心血管事件的有益作用。

　　降糖藥物的心血管事件的安全性是藥物審批時(shí)必要條件，大規(guī)模的關(guān)于腸促胰素和SGLT2抑制劑治療研究在進(jìn)行中。SAVORTIMI53和EXAMINE研究結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)DPP4抑制劑沙格列汀和阿格列汀增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。接受GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP4抑制劑治療能否引起急性胰腺炎和胰腺癌，這些研究對(duì)其做了無偏評(píng)估。

　　盡管SAVORTIMI53和EXAMINE研究中發(fā)生胰腺相關(guān)事件的發(fā)生率很低，但是并沒有證據(jù)表明這其中任何一種藥物可以導(dǎo)致事件顯著增加。其中一個(gè)長期研究直接比較DPP4抑制劑和格列美脲，進(jìn)一步研究磺脲類降糖藥物是否增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)問題已經(jīng)被討論了40年之多。

　　此外，這些研究也給我們提供了關(guān)于腸促胰素能否保護(hù)心血管疾病的證據(jù)，就像關(guān)于2期和3期臨床研究的薈萃分析表明的一樣。最后，盡管這些研究并沒有進(jìn)行特異性的設(shè)計(jì)，但是這些研究給我們提供了依據(jù)，腸促胰素類藥物和SGLT2治療能夠提供持久的血糖控制。

　　其它的還需要什么？目前的治療方案比早期的方案更為靈活，在2型糖尿病的治療藥物選擇和治療目標(biāo)上更為人性化，還有一個(gè)重要的問題就是除了二甲雙胍外還有什么藥可以替代。目前治療方案的制定主要是基于制藥公司贊助的研究結(jié)果，這些研究很少進(jìn)行頭對(duì)頭藥物的研究，一般研究時(shí)間都比較短。

　　GRADE研究是在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，隨訪7年，頭對(duì)頭的比較磺脲類的降糖藥格列美脲、DPP4抑制劑西格列汀、GLP-1類似物利拉魯肽和基礎(chǔ)胰島素甘精胰島素的療效。并對(duì)治療的副作用、心血管風(fēng)險(xiǎn)因素、生活質(zhì)量、藥物耐受性、成本收益比及對(duì)四種降糖藥物治療的反應(yīng)或者治療失敗的基因表型。這種結(jié)果和受試者的基因型為進(jìn)一步研究疾病基因型提供更為準(zhǔn)確的個(gè)體化治療方案。GRADE研究并沒有顯示，治療開始就藥物聯(lián)合降糖比傳統(tǒng)的逐級(jí)加藥方法更好。

　　目前的治療方法并不能預(yù)防或者延緩β細(xì)胞功能喪失，急需相應(yīng)藥物。RISE研究是一個(gè)可行性的研究，選用三種不同治療方案，評(píng)估藥物或者手術(shù)治療對(duì)β細(xì)胞功能的影響，入選人群包括糖耐量受損和新診斷的糖尿病患者，包括糖尿病兒童或者成人。

　　分到藥物治療組的兒童和成人患者連續(xù)治療12個(gè)月，采用先進(jìn)的檢測(cè)方法分別測(cè)定基線、藥物治療結(jié)束時(shí)及藥物洗脫后3個(gè)月的胰島素敏感性和β細(xì)胞功能。成人組分為二甲雙胍單藥治療、甘精胰島素和利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療，并和安慰劑組相比較，兒童患者僅用到前兩個(gè)藥。接受外科手術(shù)的患者和單用二甲雙胍的患者進(jìn)行比較，比較的指標(biāo)是隨訪的24個(gè)月兩組體重下降幅度。

　　外科手術(shù)主要目的是減輕體重，改善血糖水平，降低心血管事件和死亡率，曾認(rèn)為手術(shù)帶來的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了體重下降本身。這些假設(shè)基于SOS的研究結(jié)果，該研究的受試者并非隨機(jī)分組，且對(duì)照組隨時(shí)進(jìn)行匹配，接受傳統(tǒng)治療，且基線人群特征有幾點(diǎn)也不一樣。

　　因此急需隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估手術(shù)和非手術(shù)治療對(duì)于體重的影響；所謂的代謝手術(shù)的長期研究，重點(diǎn)是糾正代謝紊亂，而不是僅僅減輕體重（減肥手術(shù)的目的）；還需要明確手術(shù)能否延緩或者阻止糖尿病進(jìn)程，代謝手術(shù)出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥是否會(huì)影響手術(shù)推廣。能夠區(qū)分單純的胃捆扎術(shù)和復(fù)雜的胃旁路手術(shù)的利與弊。

　　結(jié)論

　　30年前，Asmal和Marble曾講到：近30年雖然糖尿病口服降糖藥唾手可得，但是它們?cè)谔悄虿≈委熤械淖饔眉白饔玫木_模式還沒有被充分認(rèn)識(shí)，并存在爭(zhēng)議。30年后，醫(yī)生和研究者對(duì)于2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制有了很大的了解，如何合理有效的利用現(xiàn)有治療方案，盡管這些藥物的作用模式已經(jīng)有了很大的理解。

　　未來30年，我們希望出現(xiàn)新的理論和治療手段，減少2型糖尿病的危害。不是僅通過藥物或者非藥物聯(lián)合更有效治療2型糖尿病，更是通過疾病的預(yù)防和發(fā)現(xiàn)新的治療方法直接作用其并發(fā)癥。