慕尼黑時(shí)間9月15日，一場(chǎng)糖尿病神經(jīng)病變的專題研討會(huì)在EASD2016上舉行。

　　來(lái)自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的RoyFreeman教授介紹了糖尿病自主神經(jīng)病變的治療進(jìn)展。首先，他強(qiáng)調(diào)了糖尿病自主神經(jīng)病變與多發(fā)的全身的遠(yuǎn)端為主的神經(jīng)病變相關(guān)，臨床表現(xiàn)涉及多系統(tǒng)，如心血管、胃腸、泌尿生殖、瞳孔活動(dòng)和出汗異常。合并自主神經(jīng)病變的糖尿病患者5年存活率低，約為50%，而一般人群、城市的糖尿病及無(wú)自主神經(jīng)功能異常的糖尿病人群的5年生存率分別約為90%、85%和80%。Steno前瞻性地研究了197例1型糖尿病合并腎臟病患者和191例正常蛋白尿的1型糖尿病患者的心率變異（HRV）,觀察終點(diǎn)為致死的和非致死的心血管疾病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HRV是獨(dú)立的預(yù)測(cè)1型糖尿病合并腎臟病患者的心血管死亡或殘疾的危險(xiǎn)因素。EURODIALB（歐洲糖尿病研究）前瞻性研究了2787例1型糖尿病患者，多因素分析發(fā)現(xiàn)，自主神經(jīng)病變是這些患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其嚴(yán)重性且超過(guò)了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如年齡、腰臀比和非高密度脂蛋白-膽固醇。Accoord試驗(yàn)觀察了8135例患者，隨訪3.5年，測(cè)量了HRV和心電圖QT指數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有心臟自主神經(jīng)病變的患者的死亡率是沒有心血管自主神經(jīng)病患者的1.55～2.14倍。

　　自主神經(jīng)病變?cè)黾犹悄虿』颊咚劳雎实臋C(jī)制可能與這些因素有關(guān)：交感-副交感系統(tǒng)功能失衡；壓力感受器敏感性受損；心機(jī)缺血-自主神經(jīng)相互作用；遠(yuǎn)端的交感神經(jīng)去神經(jīng)支配而近端的交感神經(jīng)多次局灶性增生；QT間期延長(zhǎng)；無(wú)痛性心肌缺血等。

　　DCCT隊(duì)列研究中，1型糖尿病患者在試驗(yàn)結(jié)束后被隨訪13-14年，先前強(qiáng)化治療的患者持續(xù)獲益，他們的心血管自主神經(jīng)病變下降了31%，其中異常的HRV明顯下降（30.2對(duì)23.8%，強(qiáng)化組相比于對(duì)照組）。而且，自主神經(jīng)病變患病率下降要較腎病、眼底病和周圍神經(jīng)病更明顯。盡管到了試驗(yàn)結(jié)束后第5年，兩組的HbA1c已經(jīng)無(wú)明顯差別。

　　自主神經(jīng)病變與糖耐量受損有關(guān)。首先，報(bào)告了121例特發(fā)性神經(jīng)病變的患者，其中32%有糖尿病，25%有糖耐量異常；35%的痛性神經(jīng)病變患者有糖耐量異常。特發(fā)性神經(jīng)病變患者中糖代謝異常率是一般人群的兩倍。采用密歇根積分，正常糖耐量、空腹血糖受損、糖耐量異常和糖尿病患者中痛性神經(jīng)病的患病率分別為1.2%、4.2%、8.7%和13.3%?？偨Y(jié)為在特發(fā)性周圍神經(jīng)病患者中25%～62%有糖尿病前期，在糖尿病前期患者中13%～26%的患者有神經(jīng)痛。

　　糖耐量異常者中的神經(jīng)病有其特點(diǎn)：自主神經(jīng)病的癥狀和疼痛是常見的；小纖維病變征象不明顯（踝反射是完整的、輕觸覺與痛覺受損明顯于振動(dòng)覺與位置覺）；自主功能異?？筛哌_(dá)30%；定量的感覺異常和皮膚內(nèi)神經(jīng)活檢可見病理學(xué)異常；需要除外其他原因；發(fā)病機(jī)制不明。干預(yù)糖耐量異常改善皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度和改善遠(yuǎn)端神經(jīng)纖維密度，但前者更明顯且達(dá)到明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差別，還改善了足底出汗異常和減輕了疼痛。

　　降糖治療可以引起神經(jīng)病。早在1933年就有報(bào)告胰島素治療引起神經(jīng)炎。近期研究發(fā)現(xiàn)，降糖治療，無(wú)論口服降糖藥和胰島素治療，可以引起1型或2型糖尿病患者發(fā)生神經(jīng)痛。這些患者往往在降糖治療前，有很高的HbA1c，而且降糖速度是很快的。治療引起的神經(jīng)病是一種可逆的痛性神經(jīng)病。Joslin糖尿病中心對(duì)快速血糖控制的患者隨訪了18個(gè)月，評(píng)估包括全面的檢查、問(wèn)卷調(diào)查、自主神經(jīng)功能試驗(yàn)、皮內(nèi)皮膚活檢檢查神經(jīng)病理、眼底檢查和尿白蛋白檢查。Gibbon和Freeman觀察了910例糖尿病患者，1組患者為742例，與治療3個(gè)月內(nèi)HbA1c下降不到2%；2組患者為168例，3個(gè)月內(nèi)的HbA1c下降大于2%。結(jié)果1組中沒有突發(fā)的神經(jīng)病癥狀和體征的為710例，有的為32例（4%）；2組中則分別為64例和104例（62%），即62%的3個(gè)月內(nèi)HbA1c下降大于2%的患者出現(xiàn)了突發(fā)的神經(jīng)病。降糖治療引起的神經(jīng)病特點(diǎn)是，所有的患者都有遠(yuǎn)端肢體疼痛、炙熱感。嚴(yán)重的疼痛發(fā)生于血糖控制后的8周內(nèi)，大多數(shù)是遠(yuǎn)端為主的。57%的患者表現(xiàn)為劇痛和異常疼痛。自主神經(jīng)病變的癥狀如心血管、胃腸、泌尿生殖、出汗異常，要比一般的糖尿病周圍神經(jīng)病變更常見。體位性癥狀包括輕度頭痛（69%）、頭暈（75%）、暈厥前癥狀（52%）、暈厥（31%）。胃腸道癥狀：惡心（69%）、嘔吐（56%）、腹瀉（50%）、無(wú)食欲（43%）、飽漲感（43%）。男性中有86%的患者有勃起障礙。副交感系統(tǒng)試驗(yàn)異常：HRV和Valsalva試驗(yàn)異常率分別為62%、56%。體位性低血壓為69%。治療18個(gè)月后改善率：HRV48%；Valsalva試驗(yàn)異常，43%，體位性低血壓，31%。皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度在降糖治療1月內(nèi)明顯下降，但在治療8月后回復(fù)到基線水平。這說(shuō)明，降糖治療引起的神經(jīng)病是可逆的，且與治療3個(gè)月內(nèi)HbA1c下降幅度明顯相關(guān)（見圖1）。

　　作者強(qiáng)調(diào)，未被識(shí)別的糖尿病急性痛性神經(jīng)病和未被識(shí)別的急性自主神經(jīng)病需要加強(qiáng)認(rèn)識(shí)?？偨Y(jié)和比較降糖治療引起的神經(jīng)病和一般的糖尿病周圍神經(jīng)病見下表。

　　一過(guò)性自主神經(jīng)病變。1989年，1位英國(guó)作者提及年輕的1型糖尿病患者因?yàn)榈脱嵌l(fā)生猝死的病例增加。當(dāng)時(shí)英國(guó)的電視新聞質(zhì)問(wèn)英國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)是否了解年輕的1型糖尿病患者發(fā)生未預(yù)料的原因不明的猝死。1990年50例年齡小于50歲的1型糖尿病患者發(fā)生猝死，其中22例猝死原因不明。

　　正常人低血糖時(shí)，交感-腎上腺能神經(jīng)興奮引起腎上腺素、去甲腎上腺素釋放增加，交感神經(jīng)的膽堿能功能加強(qiáng)，使乙酰膽堿升高。單反復(fù)的經(jīng)常性的低血糖使得上述這些反應(yīng)和激素釋放下降，也導(dǎo)致了心血管系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)下降。通過(guò)血糖鉗夾試驗(yàn)和壓力反射試驗(yàn)，作者證實(shí)，先前發(fā)生的低血糖損害了心臟自主神經(jīng)功能，降低了肌肉內(nèi)交感神經(jīng)對(duì)一過(guò)性血壓下降的反應(yīng)，也降低了體位改變引起負(fù)壓后去甲腎上腺素的反應(yīng)。結(jié)論是自主神經(jīng)功能障礙可以發(fā)生于糖尿病的不同階段，與患者的殘廢甚至死亡有關(guān)。這些自主功能障礙有些是可以改變的，有些是可以預(yù)防的。

　　許樟榮教授點(diǎn)評(píng)

　　“糖尿病神經(jīng)病變是臨床上最為常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，也是診斷復(fù)雜、治療困難的并發(fā)癥，嚴(yán)重的影響了患者的生活質(zhì)量和增加了糖尿病患者的致殘率和死亡率。痛性神經(jīng)變和自主神經(jīng)病都是臨床上治療困難的糖尿病并發(fā)癥，尤其是在我國(guó)基層醫(yī)院，未被識(shí)別的和未被治療的糖尿病痛性神經(jīng)變和自主神經(jīng)病十分常見。同樣，由于降糖治療不合適帶來(lái)的醫(yī)源性痛性神經(jīng)病和自主神經(jīng)病并非少見。

　　糖尿病神經(jīng)病變的治療需要既對(duì)因又對(duì)癥。所謂對(duì)因就是從糖尿病前期開始就加強(qiáng)血糖的控制和生活方式的干預(yù)。最近的研究證實(shí)，在糖耐量異常階段，已經(jīng)開始有神經(jīng)病變，此時(shí)健康的生活方式，尤其是加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，不僅能夠控制疾病進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)糖耐量異常，還能使經(jīng)過(guò)皮膚活檢證實(shí)的神經(jīng)病變逆轉(zhuǎn)。在臨床降糖治療過(guò)程中，特別需要注意穩(wěn)定的安全的長(zhǎng)期的有效的降糖。對(duì)于嚴(yán)重高血糖的患者，降糖速度過(guò)快，會(huì)引起嚴(yán)重的糖尿病痛性神經(jīng)病和自主神經(jīng)病，這些需要我們臨床上特別注意。糖尿病前期的運(yùn)動(dòng)治療和降糖過(guò)程中的安全有效和穩(wěn)定降糖，這些并不增加醫(yī)療費(fèi)用，但確實(shí)能降低神經(jīng)病和避免醫(yī)源性神經(jīng)病。糖尿病內(nèi)分泌專科醫(yī)生、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生和基層醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)真閱讀此文，定會(huì)有新的收獲，從而造福于廣大的糖尿病患者。”