2009年是國(guó)際糖尿病學(xué)界首次對(duì)眾多短時(shí)間內(nèi)發(fā)表的糖尿病相關(guān)重大研究結(jié)果進(jìn)行消化、吸收和反思的一年。在這一年中，無(wú)論基礎(chǔ)研究還是臨床研究都取得了豐碩成果，均將對(duì)我們認(rèn)識(shí)糖尿病、制定糖尿病防治策略及選擇今后研究方向產(chǎn)生重大影響。

 

 

　　基因研究成果揭開遺傳學(xué)神秘面紗

 

　　大樣本全基因組研究顯示，多個(gè)基因與糖尿病易感性相關(guān)，已發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病相關(guān)基因達(dá)20余個(gè)。復(fù)雜遺傳疾病素有“遺傳學(xué)家噩夢(mèng)”之稱，基因研究的突破揭開了其神秘面紗，讓長(zhǎng)期處于挫折、沮喪和無(wú)奈中的糖尿病遺傳學(xué)研究者倍感欣喜。

 

　　隨著表型—基因型關(guān)系研究的不斷深入，許多與“非疾病”性狀（如空腹血糖、血壓和體重）相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)，這無(wú)疑將對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制、病理生理及與血糖代謝相關(guān)的生理學(xué)研究產(chǎn)生巨大影響。

 

　　然而研究發(fā)現(xiàn)，易感基因等遺傳信息對(duì)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及指導(dǎo)個(gè)體化治療價(jià)值有限，經(jīng)典糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素（如家族史、體重、高血壓和年齡等）的預(yù)測(cè)能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于所有基因的綜合預(yù)測(cè)能力。目前，我們對(duì)糖尿病遺傳背景的了解或許僅是“冰山一角”，對(duì)于其他可能與糖尿病遺傳易感性相關(guān)的因素，如“表觀遺傳現(xiàn)象”、“罕見突變”等，尚待揭示。

 

　　生活方式干預(yù)不容忽視

 

　　環(huán)境變化所致生活方式改變是當(dāng)前決定糖尿病世界大流行的主要因素，環(huán)境因素變化本身對(duì)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響可能被大大低估了。

 

　　生活方式與遺傳因素相互作用的初步研究顯示，對(duì)于生活方式健康的個(gè)體，糖尿病易感遺傳背景對(duì)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響未能體現(xiàn)。如上述結(jié)果得到證實(shí)，則具有重大臨床意義。首先，這意味著遺傳信息不能指導(dǎo)個(gè)體化生活方式干預(yù)，故生活方式干預(yù)仍具普遍意義。其次，我們可以期待最終了解糖尿病遺傳基礎(chǔ)，以通過(guò)糾正遺傳缺陷和發(fā)現(xiàn)更能有效針對(duì)病因的藥物來(lái)預(yù)防糖尿病。然而，在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，生活方式干預(yù)仍是預(yù)防糖尿病最有效、最實(shí)際的手段。因此，如何更好地落實(shí)有效生活方式干預(yù)，仍是臨床研究亟待解決的重大課題。

 

　　近年來(lái)，人們逐步認(rèn)識(shí)到多種疾病，如某些腫瘤（生殖和消化系統(tǒng)腫瘤）、心腦血管疾病、高血壓等，同屬于“生活方式病”，具有共同的發(fā)病土壤，從長(zhǎng)遠(yuǎn)“投入/產(chǎn)出”和“實(shí)用價(jià)值”角度而言，僅以預(yù)防為目標(biāo)的研究不經(jīng)濟(jì)并缺少實(shí)用價(jià)值。因此，今后的干預(yù)研究須多學(xué)科合作、在更大范圍內(nèi)研究生活方式干預(yù)對(duì)多種疾病中間指標(biāo)和臨床終點(diǎn)的影響。

 

　　發(fā)展多種藥物共同干預(yù)

 

　　雖然生活方式干預(yù)是目前最具確切臨床證據(jù)并得到指南強(qiáng)力支持的糖尿病預(yù)防措施，但其落實(shí)工作須克服行為和社會(huì)資源障礙，使其成為糖尿病防治工作的常規(guī)有效手段尚需時(shí)日，在此期間探索其他干預(yù)手段十分必要。

 

　　雖有證據(jù)證實(shí)，多種藥物可減少糖尿病前期向糖尿病轉(zhuǎn)化，但均為降糖藥物，預(yù)防價(jià)值仍待探討。例如，胰島素增敏劑是目前預(yù)防糖尿病最有效的藥物，但其降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)升高了心衰和骨折風(fēng)險(xiǎn)。另外，如糖尿病高?；颊邇H依靠降糖藥物而減弱生活方式干預(yù)強(qiáng)度，則強(qiáng)化生活方式干預(yù)的益處（減少糖尿病、心血管病和某些腫瘤風(fēng)險(xiǎn)）可能被降低血糖這一單一益處取代。從廣義上講，單一因素干預(yù)對(duì)人類健康的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響甚至可能是負(fù)面的。

 

　　以預(yù)防糖尿病高危人群各種臨床結(jié)局為目標(biāo)的多種藥物（polypill）共同干預(yù)措施，將是今后藥物干預(yù)的發(fā)展方向。

 

　　強(qiáng)化降糖改善心血管病變益處有限

 

　　雖然DCCT（糖尿病控制及并發(fā)癥）和UKPDS（英國(guó)前瞻性糖尿?。┭芯烤从^察到強(qiáng)化血糖控制與心血管病風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)，但上述研究的前瞻性流行病學(xué)研究顯示，接受強(qiáng)化血糖控制者遠(yuǎn)期心血管病風(fēng)險(xiǎn)下降，并據(jù)此提出“代謝記憶”假說(shuō)。但上述研究均屬流行病學(xué)研究，故結(jié)論的表述用“早期強(qiáng)化血糖控制與糖尿病患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)”比“強(qiáng)化血糖控制可降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)”更為合適。

 

　　對(duì)于早期強(qiáng)化血糖控制與心血管病風(fēng)險(xiǎn)降低是否存在因果關(guān)系，尚無(wú)定論。早期接受強(qiáng)化降糖治療者心血管病風(fēng)險(xiǎn)下降得益于早期強(qiáng)化降糖帶來(lái)的“良好代謝記憶”還是“良好行為記憶或良好干預(yù)記憶”（強(qiáng)化治療組患者與醫(yī)生接觸頻繁，并對(duì)自身疾病重視程度較高，故就醫(yī)和自我管理水平提高）尚不明確。

 

　　令人遺憾的是，一系列研究（ADVANCE、VADT、ACCORD）與早期血壓和血脂控制影響心血管病風(fēng)險(xiǎn)的研究設(shè)計(jì)相似，但上述研究在高危2型糖尿病患者中均未能證實(shí)強(qiáng)化血糖控制與患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，ACCORD（控制糖尿病患者心血管危險(xiǎn)行動(dòng)）研究反而觀察到強(qiáng)化治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。上述結(jié)果相繼發(fā)表后，盡管強(qiáng)化血糖控制是否降低糖尿病患者大血管病變風(fēng)險(xiǎn)仍存爭(zhēng)議，但取得共識(shí)的是，強(qiáng)化血糖控制仍是降低糖尿病微血管病風(fēng)險(xiǎn)最主要的手段，降低糖尿病大血管病風(fēng)險(xiǎn)要依靠降脂、降壓、抗凝和降糖的綜合措施。

 

 

　　綜合管理糖尿病關(guān)注“灰區(qū)”

 

　　ADVANCE（強(qiáng)化血糖控制與2型糖尿病患者血管轉(zhuǎn)歸）研究顯示，將糖化血紅蛋白（HbA1c）水平從7%降至6.5%的臨床益處甚微。在糖尿病控制手段無(wú)顯著進(jìn)步的情況下，以7%為血糖控制目標(biāo)是基于現(xiàn)實(shí)的考慮。另外，不同健康狀況（如伴隨心血管疾病）控制血糖的臨床益處不同，且不同降糖治療的不良反應(yīng)（如低血糖）存在差異，故今后可能會(huì)制定基于不同健康狀態(tài)和治療手段的血糖控制目標(biāo)。

 

　　更重要的是，今后內(nèi)分泌醫(yī)生不應(yīng)單從血糖角度審視和管理糖尿病，而是要將糖尿病作為一種以高血糖為顯著特征的多代謝紊亂和血壓異常綜合征來(lái)研究和管理，以患者的血脂、血壓管理和抗凝治療為己任，將糖尿病防治研究的領(lǐng)域進(jìn)一步拓展到早期大血管病變的識(shí)別和管理。

 

　　例如，頸動(dòng)脈和下肢動(dòng)脈檢查結(jié)果一直被視為心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，但其預(yù)測(cè)外周血管和頸動(dòng)脈病變的價(jià)值及早期干預(yù)研究常被忽視。對(duì)頸動(dòng)脈和外周血管病變?cè)缙诎l(fā)現(xiàn)和干預(yù)的深入研究，將逐漸減少內(nèi)分泌、心血管及神經(jīng)科在心血管病高危人群管理工作中的“灰區(qū)”，使處于高危心血管病風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者得到早期有效干預(yù)。

 

　　新興治療措施——代謝手術(shù)

 

　　近年來(lái)，“代謝手術(shù)”給生活方式相關(guān)疾?。òㄌ悄虿≡趦?nèi)）的防治帶來(lái)了新的希望。代謝手術(shù)最初僅用于極度肥胖人群控制體重，后來(lái)被發(fā)現(xiàn)其可使糖尿病患者血糖正?；?、預(yù)防糖尿病，并改善多種心血管病危險(xiǎn)因素。對(duì)術(shù)后患者的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，代謝手術(shù)可降低心血管病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，且少數(shù)體重正常的糖尿病患者也獲得了相似的臨床益處。令人驚奇的是，患者的血糖正?；ǔ３霈F(xiàn)在術(shù)后體重明顯下降前。

 

　　目前，代謝手術(shù)改善代謝的機(jī)制研究已成為熱點(diǎn)，以期從中更深入地了解體內(nèi)代謝機(jī)制，發(fā)現(xiàn)更好的糖尿病治療手段。代謝手術(shù)的遠(yuǎn)期影響仍在接受評(píng)估，但就近期不良影響而言，其死亡率已接近腹腔鏡膽囊切除。以往“手到病除”這頂佳冠一直被授予治療急癥的外科醫(yī)生，但目前也要授予用手術(shù)治療內(nèi)科慢性疾病（如糖尿病、冠心?。┑尼t(yī)生。

 

　　內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)接受過(guò)去20年中只將目光放在高血糖發(fā)生機(jī)制和控制上，讓心血管醫(yī)生在研究改善糖尿病大血管病變的措施上大行其道的教訓(xùn)，以開放和務(wù)實(shí)的態(tài)度對(duì)待代謝手術(shù)，與外科醫(yī)生緊密合作，在代謝手術(shù)前后代謝變化、遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)估、適應(yīng)證人群的選擇和代謝手術(shù)改善代謝及疾病預(yù)后的機(jī)制上開展更多研究,以期發(fā)現(xiàn)可模擬代謝手術(shù)治療糖尿病的機(jī)制來(lái)治療糖尿病的藥物。

 

　　可以預(yù)言，隨著代謝手術(shù)微創(chuàng)化和其他衍生治療手段（如腸套袖）的出現(xiàn)，在內(nèi)分泌醫(yī)生中將逐漸分化出類似于心內(nèi)科中主要以開展介入手術(shù)為業(yè)的“導(dǎo)管醫(yī)生”的“代謝外科”醫(yī)生。糖尿病的高血糖僅是冰山一角，是體內(nèi)存在廣泛有害代謝異常群集的標(biāo)志。某些代謝異常繼發(fā)于高血糖本身，亦有許多直接繼發(fā)于導(dǎo)致高血糖的更深層病因，與高血糖并無(wú)直接因果關(guān)系。糖尿病仍是一個(gè)比單純血脂紊亂和血壓異常危害更大的疾病實(shí)體，對(duì)其病因和防治策略的研究領(lǐng)域應(yīng)“超越高血糖”這個(gè)冰山一角，擴(kuò)展至整座冰山。

（實(shí)習(xí)編輯：莫蕓嬋）