CLEOPATRA研究結(jié)果驚艷，妥妥雙靶折桂一線抗HER2地位

IanKrop教授：CLEOPATRA研究旨在探索HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，評(píng)估曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，再聯(lián)合帕妥珠單抗的治療效果。研究結(jié)果非常鼓舞人心，充分證實(shí)了妥妥雙靶聯(lián)合方案可以進(jìn)一步提高療效，且隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，帕妥珠單抗聯(lián)合治療組的優(yōu)勢(shì)更為顯著——總生存時(shí)間（OS）、無進(jìn)展生存（PFS）顯著延長(zhǎng)，客觀緩解率（ORR）明顯提高。CLEOPATRA研究結(jié)果毋庸置疑地指出對(duì)于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗方案是目前療效最優(yōu)的治療方案。

潘躍銀教授：正如IanKrop教授所言，在2019年ASCO會(huì)議上最新公布的CLEOPATRA臨床研究的mOS達(dá)到了驚人的57.1個(gè)月，這是一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的OS數(shù)據(jù)。既往經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為HER2陽性乳腺癌的結(jié)局非常差，而CLEOPATRA研究所帶來的OS數(shù)據(jù)已經(jīng)超越了其他很多類型的腫瘤，甚至超越了HR受體陽性的乳腺癌，因?yàn)镠R陽性乳腺癌目前公布的最好的總生存的數(shù)據(jù)來自SWOG-0226研究，其mOS也僅為49.8個(gè)月。因此可以說，HER2陽性乳腺癌的結(jié)局因?yàn)榘邢蛑委煹倪M(jìn)步發(fā)生了明顯的改變。

PUFFIN中國(guó)橋接研究為中國(guó)患者帶來更多信心

潘躍銀教授：PH聯(lián)合治療組總生存達(dá)到57.1個(gè)月的CLEOPATRA臨床研究，其入組人群主要是西方人群，中國(guó)人群的入組病例相對(duì)較少，因而研究者在中國(guó)開展了橋接研究，即PUFFIN研究。PUFFIN研究設(shè)計(jì)與CLEOPATRA研究一致，均為隨機(jī)對(duì)照雙盲Ⅲ期臨床研究，比較雙靶聯(lián)合化療與單靶聯(lián)合化療一線治療晚期乳腺癌的療效，主要終點(diǎn)為PFS。

在2019年ASCO會(huì)議上，該項(xiàng)研究結(jié)果公布。此項(xiàng)研究入組243例患者，PFS由單靶組12.4個(gè)月延長(zhǎng)到雙靶組14.5個(gè)月，絕對(duì)獲益為2.1個(gè)月，HR為0.69，即疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了31%；ORR從69.1%上升到79%，提高了10個(gè)百分點(diǎn)，目前PUFFIN研究的總生存數(shù)據(jù)還未成熟，我們還需要等待。

從安全性角度而言，PUFFIN研究結(jié)果驗(yàn)證了CLEOPATRA研究的安全性，并沒有觀察到新增的無法預(yù)期的毒性。從此項(xiàng)研究可以看出，對(duì)于中國(guó)人群，雙靶聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì)非常明顯，同時(shí)安全可控，說明在中國(guó)人群中也可以考慮推行雙靶聯(lián)合化療的治療模式。

HER2晚期乳腺癌二線抗HER2治療，T-DM1是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)

IanKrop教授：T-DM1是第一個(gè)抗體偶聯(lián)藥物，即將化療藥物和靶向治療進(jìn)行偶聯(lián)，使得化療藥物可以精準(zhǔn)進(jìn)入腫瘤組織，進(jìn)而減輕毒副作用，避免對(duì)正常組織的損傷。早期的研究證實(shí)了T-DM1在HER2陽性的腫瘤中具有非常好的療效，且毒性反應(yīng)小。EMILIA研究入組了經(jīng)治HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)分配入T-DM1或標(biāo)準(zhǔn)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療組。

研究結(jié)果顯示，T-DM1相比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可以顯著改善PFS，同時(shí)觀察到顯著OS獲益。此外，在安全性上，T-DM1也明顯優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，且T-DM1引起的毒副反應(yīng)，臨床意義較小，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少和轉(zhuǎn)氨酶升高，但胃腸道副作用和脫發(fā)等不良反應(yīng)非常輕?；贓MILIA研究和其他研究結(jié)果可知，T-DM1治療方案高效低毒，且患者在治療過程中生活質(zhì)量非常好，應(yīng)該推薦作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療。

張劍教授：T-DM1在EMILIA研究的二線治療，以及TH3RESA研究的后線治療中，都取得了很好的療效，我們非常期待這一藥物能夠在中國(guó)早日上市。關(guān)于T-DM1的毒副反應(yīng)，中西方可能存在一定差異。剛剛IanKrop教授提到的血象方面的異常，我們關(guān)注到國(guó)內(nèi)發(fā)生血小板減少的概率稍微高一點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)正在開展關(guān)于此類毒副反應(yīng)如何管理的共識(shí)。期望在共識(shí)指導(dǎo)下，可能對(duì)血小板減少之后的藥物劑量等進(jìn)行調(diào)整，并在東亞人群中進(jìn)行更嚴(yán)密的監(jiān)管，將會(huì)為T-DM1使用提供更多依據(jù)。

潘躍銀教授：從藥物可及性的角度而言，目前T-DM1在國(guó)內(nèi)還不可及。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于HER2陽性患者的二線治療，有三種方式可供選擇：第一，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱；第二，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱；第三，在兩種藥物均不可及的地區(qū)，可以考慮曲妥珠單抗（赫賽?。┑目缇€治療。

三線及后線HER+晚期乳腺癌仍需持續(xù)抗HER2治療

歐陽取長(zhǎng)教授：由于缺乏大型臨床研究結(jié)果指導(dǎo)，對(duì)于HER2陽性乳腺癌二線以后治療在臨床上較為棘手。就個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)而言，需關(guān)注以下幾點(diǎn)：第一，在HER2陽性乳腺癌中HER2是驅(qū)動(dòng)因素，因此二線以后的持續(xù)抗HER2治療非常重要，不論采取何種方法均要進(jìn)行持續(xù)抗HER2治療，并值得進(jìn)一步探索。

現(xiàn)有一些臨床研究進(jìn)行小樣本量的探索，如T-DM1作為二線以后的治療，研究結(jié)果顯示能夠改善患者的PFS和OS。此外，亦有一些帕妥珠單抗跨線治療的臨床研究在進(jìn)行中。第二，仍需繼續(xù)研究或探索抗HER2治療的耐藥機(jī)制，如曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制。只有在進(jìn)一步了解耐藥機(jī)制的基礎(chǔ)上，才能尋找到新的治療方法。第三，借助基因檢測(cè)，在抗HER2治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合如抗血管生成治療等方法。

HER2陽性乳腺癌的未來，從“挑戰(zhàn)治愈”到“走向治愈”

張劍教授：實(shí)際上，對(duì)于晚期乳腺癌的“治愈”問題仍存在爭(zhēng)議。我們經(jīng)常提及兩個(gè)詞，一是“爭(zhēng)取治愈”，二是“達(dá)到治愈”。根據(jù)治愈的定義，從臨床醫(yī)生角度而言，是希望患者身上可見病灶全部消失，同時(shí)維持時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。而世界衛(wèi)生組織（WHO）等一些組織認(rèn)為，如果腫瘤處在無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，能夠長(zhǎng)期進(jìn)行慢性病管理，其實(shí)也是一種“治愈”的狀態(tài)。

事實(shí)上，二者并不矛盾，如果最后患者沒有死于癌癥而死于其他慢性病或自然壽命，我們認(rèn)為這也是一種“治愈”的狀態(tài)。就剛才提及的CLEOPATRA研究，在8年隨訪的OS上達(dá)到相當(dāng)高的高度，在這些患者當(dāng)中仍有很大一部分在接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的維持治療，絕大多數(shù)生活狀態(tài)不錯(cuò)，我們可以認(rèn)為這些患者在一定程度上達(dá)到WHO定義的治愈標(biāo)準(zhǔn)，這是HER2陽性患者的一個(gè)重要進(jìn)展。

歐陽取長(zhǎng)教授：這是一個(gè)理念的轉(zhuǎn)變，既往認(rèn)為轉(zhuǎn)移性乳腺癌是一個(gè)不可治愈性的疾病；而目前對(duì)于HER2陽性乳腺癌和HR陽性乳腺癌而言，隨著新的藥物不斷問世，癌癥得以長(zhǎng)期控制，患者生存期也越來越長(zhǎng)，為患者爭(zhēng)取到了更多的治愈希望。

潘躍銀教授：討論晚期乳腺癌是否可以治愈，首先需要明確治愈的定義，例如WHO將早期乳腺癌的治愈定義為10年的無病生存，無病即沒有腫瘤，而現(xiàn)在我們所討論的晚期患者是很多處在緩解狀態(tài)的乳腺癌患者，其身上仍有腫瘤負(fù)荷；第二，治療中未曾停藥，因而或可將治愈定義為追求長(zhǎng)期生存更為合適。