9月27日-10月1日，一年一度的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會在西班牙巴塞羅那隆重召開。關(guān)于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）治療，本次大會上公布了哪些重磅研究呢？

KEYNOTE-119：“K藥”二/三線治療mTNBC“失敗”

西班牙Valld'Hebron腫瘤研究所（VHIO）Javier.Cortés教授報(bào)告，KEYNOTE-119研究未達(dá)到主要終點(diǎn)，與單藥化療相比，單藥帕博利珠單抗二/三線治療mTNBC患者并未顯著改善其總生存（OS）。（摘要號LBA21）

KEYNOTE-012和086研究顯示，帕博利珠單抗治療mTNBC顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性，尤其是作為一線治療。那么，帕博利珠單抗單藥二或三線治療mTNBC是否可行？

KEYNOTE-119（NCT02555657）是一項(xiàng)對比單藥帕博利珠單抗與單藥化療用于經(jīng)治mTNBC受試者（患者）的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、Ⅲ期研究。研究納入既往接受1~2種全身治療方案、疾病進(jìn)展的mTNBC患者，按1：1隨機(jī)分配接受帕博利珠單抗（200mgQ3W）或研究者選擇的方案（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱）；按腫瘤程序性死亡蛋白1配體（PD-L1）表達(dá)狀態(tài)等對患者進(jìn)行分層（圖1）。

主要終點(diǎn)為PD-L1綜合陽性評分（CPS）≥10患者、CPS≥1患者以及所有患者的OS（CPS≥10和CPS≥1均為PD-L1陽性表達(dá)）。次要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、疾病控制率（DCR）和安全性。需注意的是，僅當(dāng)帕博利珠單抗在CPS≥1患者中顯示出OS優(yōu)勢時(shí)，研究才在所有患者中評估帕博利珠單抗相比于化療的OS優(yōu)勢。

研究共納入622例患者。帕博利珠單抗組（n=312）中位隨訪9.9個(gè)月，化療組（n=310）中位隨訪10.9個(gè)月。

結(jié)果顯示，盡管帕博利珠單抗的治療效果隨著CPS升高而增加（圖2），但是在CPS≥10患者（12.7個(gè)月vs11.6個(gè)月，HR0.78）、CPS≥1患者（10.7個(gè)月vs10.2個(gè)月，HR0.86）或意向治療人群（ITT，9.9個(gè)月vs10.8個(gè)月，HR0.97）中，帕博利珠單抗相比與化療均未顯著改善OS（圖3）。

值得注意的是，對CPS≥20患者的探索性分析顯示，帕博利珠單抗治療的中位OS為14.9個(gè)月，而化療的中位OS為12.5個(gè)月（HR0.58，圖3）。

此外，在ITT、CPS≥1、CPS≥10和CPS≥20患者中，帕博利珠單抗和化療的ORR分別為9.6％和10.6％、12.3％和9.4％、17.7％和9.2％以及26.3％和11.5％（圖4）。與化療相比，帕博利珠單抗未改善PFS（圖5），但延長了DOR（圖6）。

關(guān)于安全性，帕博利珠單抗組和化療組任何級別不良事件（AE）發(fā)生率分別為91.6%和95.5%，3-5級AE發(fā)生率為34.6%和49.0%，導(dǎo)致停藥的AE發(fā)生率為4.5%和5.5%，劑量調(diào)整的AE發(fā)生率為20.7%和45.2%，3~5級治療相關(guān)AE發(fā)生率為14%（1例死亡）和36%（2例死亡），3~4級免疫介導(dǎo)AE和輸注反應(yīng)的發(fā)生率分別為3.2%和1.0%（均無死亡）。

總結(jié)

在主要分析人群中，與化療相比，帕博利珠單抗單藥作為二/三線治療用于mTNBC患者并沒有顯著改善OS；

隨著PD-L1表達(dá)增強(qiáng)（PD-L1enrichment），帕博利珠單抗顯示出療效顯著改善的趨勢：在ITT、CPS≥1、CPS≥10和CPS≥20患者中，OSHR分別為0.97、0.86、0.78和0.58；PFSHR分別為1.06、1.35、1.14和0.76；ORR分別為9.6％vs10.6％、12.3％vs9.4％、17.7％vs9.2％以及26.3％vs11.5％

與化療相比，帕博利珠單抗治療獲得的緩解更持久；

帕博利珠單抗治療的一般耐受良好：與化療相比，帕博利珠單抗組任何級別和3-5級AE發(fā)生率更低；與化療相比，導(dǎo)致停藥和劑量調(diào)整的AE發(fā)生率較低；帕博利珠單抗和化療的安全性均在預(yù)期之內(nèi)。

討論

討論專家表示，KEYNOTE-119研究未達(dá)到主要終點(diǎn)，在CPS≥10患者、CPS≥1患者以及所有患者中，帕博利珠單抗均不能顯著改善OS。CPS的漸進(jìn)性限制界值的應(yīng)用為探索性分析增添了重要依據(jù)，分析發(fā)現(xiàn)CPS≥20患者可從帕博利珠單抗治療獲得更好的生存。

Trilaciclib聯(lián)合吉西他濱/卡鉑改善mTNBC患者總生存

Trilaciclib是一種靜脈給予的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑，具有降低骨髓毒性和提高抗腫瘤功效的潛力。

美國BaylorSammons癌癥中心Joyce.O’Shaughnessy教授報(bào)告的一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、Ⅱ期試驗(yàn)初步OS結(jié)果顯示，Trilaciclib聯(lián)合吉西他濱/卡鉑（GC）可改善mTNBC患者的OS。（摘要號LBA22）

該研究之前的結(jié)果表明，在mTNBC的GC治療方案中添加Trilaciclib可導(dǎo)致：1）化療持續(xù)時(shí)間更長、總劑量更高；2）緩解率更高、PFS更長；3）某些骨髓抑制事件的發(fā)生率降低。

本次大會上，研究者報(bào)告了初步OS和更新PFS的結(jié)果。

該項(xiàng)隨機(jī)、Ⅱ期、開放標(biāo)簽研究招募了既往接受0~2個(gè)化療方案治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性疾病的mTNBC患者。患者被隨機(jī)分入1組（GC：d1,8）或2組（T+GC：d1,8）或3組（T+GC：Trilaciclibd1,2,8,9+GCd2,9），每21天為一個(gè)治療周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性（圖7）。

圖7TrilaciclibⅡ期研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)

主要終點(diǎn)是與GC相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率降低。次要終點(diǎn)為PFS和OS。

結(jié)果顯示，在納入的102例患者中，98例接受治療。52%患者ECOGPS為0，37.3%患者曾接受化療治療mTNBC。中位隨訪時(shí)間為10.5個(gè)月；3例患者仍在接受治療。

在接受Trilaciclib治療的2或3組患者中，藥物暴露時(shí)間（7或8個(gè)周期）比單用GC的1組患者（4個(gè)周期）更長（表1）。