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小腫瘤如何生長為大腫瘤?

摘要:腫瘤血管新生是一個復(fù)雜的過程,在很大程度上受血管生成誘導因子和血管生成抑制因子的調(diào)控。而誘導血管的生成能力是惡性腫瘤能生長、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。

VEGF分類與腫瘤的關(guān)系

任何組織的生長都離不開血管提供營養(yǎng),腫瘤組織亦不例外。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及其轉(zhuǎn)移不僅依靠腫瘤細胞自身的生物學增殖特性,更依賴于從宿主環(huán)境中汲取營養(yǎng)。血管是生成腫瘤生長轉(zhuǎn)移的必由之路,與實體瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移具有密切的關(guān)系。

腫瘤早期的生長是通過被動擴散的形式汲取營養(yǎng)的,但是當小腫瘤長大以后(大概1mm~2mm左右,達到107個細胞),就必須依靠自家血管提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),還要排除代謝廢物。所以,血管是腫瘤生長必須依賴的,以后的浸潤轉(zhuǎn)移也要依靠新生血管來實現(xiàn),血管是小腫瘤長大的前提。

腫瘤血管新生是一個復(fù)雜的過程,在很大程度上受血管生成誘導因子和血管生成抑制因子的調(diào)控。而誘導血管的生成能力是惡性腫瘤能生長、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。

血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor)是目前公認的腫瘤血管生成的最重要的因子,在多種實體瘤中均存在過高表達。其在血管內(nèi)皮細胞的增殖,水解基底膜,促進細胞遷移和血管構(gòu)建的調(diào)控中起較為明顯的作用。

VEGF通過與選擇性表達在血管內(nèi)皮細胞上的受體結(jié)合促進誘導腫瘤的血管生成,這其中VEGFR2是VEGF的主要功能受體,在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移過程中起到重要的作用。

而VEGF與其他生長因子又有不同,它的高親和力受體主要局限于內(nèi)皮細胞,這決定它與腫瘤血管生成有密切關(guān)系。這個因子的上調(diào)或者表達過度往往與腫瘤細胞的生長活躍密度有關(guān),并且與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。

1992年,首次描述了人體內(nèi)細胞VEGF因子以及兩個跨膜受體:VEGFR1(又名FLT1)和VEGFR2(亦稱KDR和Flk1,在人體中稱為KDR,小鼠中成為Flk-1)。后來又發(fā)現(xiàn)了一個高度同源的RTK(酪氨酸激酶受體)——VEGFR3(又名Flt4)。VEGFR3是第一個被驗證的淋巴管生成標志物,與VEGF-C結(jié)合后可促進淋巴管內(nèi)皮細胞的增值、抑制其凋亡,從而促進淋巴管的新生。

最新研究認為,神經(jīng)纖毛蛋白2(NRP2)作為VEGF-C的共受體,也參與誘導淋巴管新生的過程。VEGF-A與VEGFR2在內(nèi)皮細胞的結(jié)合導致受體二聚化和自身磷酸化,激活多個下游信號通路參與細胞增殖,絲狀偽足的延伸、趨化和細胞外基質(zhì)降解。

VEGF有三種跨膜受體VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR和Flk1)、VEGFR-3(Flk-4)。所有受體在細胞外擁有7個類似免疫球蛋白的區(qū)域以及在細胞內(nèi)一個絡(luò)氨酸激酶區(qū)域。

VEGFR-1主要表達在造血干細胞、單核細胞、巨噬細胞上。

VEGFR-2主要表達在血管內(nèi)皮細胞,腫瘤細胞也表達在這兩種受體。

VEGFR-3主要表達在淋巴內(nèi)皮細胞。

VEGF亞型對于三種受體有不同的親和力,VEGF-A主要刺激VEGFR-1和VEGFR-2;VEGFR-B和PIGF只結(jié)合在VEFGR-1上,VEGF-C和VEGF-D只結(jié)合在VEGFR-3上。

1971年,F(xiàn)olkman提出抗血管生成作為腫瘤治療的新策略,從此腫瘤血管就成為腫瘤治療的新靶點,稱為分子靶向治療。腫瘤組織由于血管紊亂,所以越是里面的腫瘤細胞,血管供應(yīng)不上氧氣,就會造成缺氧的現(xiàn)象。這樣就更加導致腫瘤細胞釋放因子誘導新的血管生成,如此惡性循環(huán)。而腫瘤血管的生成不僅僅是給腫瘤組織提供氧氣或是營養(yǎng)物質(zhì),它還是腫瘤播散和轉(zhuǎn)移的溫床。

拮抗血管生成的藥物我們有貝伐單抗(Bevacizumab),它在2004年2月26日獲得美國藥監(jiān)局(FDA)的批準,是美國第一個獲得批準上市的拮抗腫瘤血管生成的藥物,在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌中聯(lián)合化療藥物提高中位生存時間。而后,拮抗血管生成的受體絡(luò)氨酸激酶抑制藥物舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)也出現(xiàn)了,可以用于腎癌、胃腸道等腫瘤的治療。

【名詞解釋】

腫瘤浸潤:浸潤是指惡性腫瘤細胞在質(zhì)和量方面異常地分布于組織間隙的現(xiàn)象。是腫瘤細胞粘連、酶降解、移動、基質(zhì)內(nèi)增殖等一系列過程的表現(xiàn)。

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