腫瘤促進(jìn)免疫和腫瘤抑制免疫之間的平衡最終決定了腫瘤是否能夠逃脫免疫識別機(jī)制。明確腫瘤本身、腫瘤微環(huán)境和在免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜關(guān)系對免疫治療的成功實(shí)施至關(guān)重要。本綜述旨在探討腫瘤相關(guān)炎癥中原癌基因的作用、局部和全身免疫抑制因子以及克服免疫赦免的免疫治療方式。

簡介

包括結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、肝膽腫瘤等的消化道腫瘤一直占據(jù)美國惡性腫瘤的前十位。針對早期腫瘤，外科手術(shù)切除仍是主流的治療方式。但目前的治療策略和治療方案仍缺乏腫瘤特異性，并且因抗腫瘤藥物的毒性作用限制抗癌藥物的應(yīng)用。

消化道微生物群與消化道腫瘤的關(guān)系

越來越多的證據(jù)顯示世界范圍內(nèi)1/3的腫瘤與微生物感染有關(guān)。以消化道腫瘤為例，胃癌與幽門螺桿菌感染相關(guān)，膽道腫瘤與華支睪吸蟲和肝吸蟲相關(guān)，結(jié)腸癌與產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌相關(guān)。

腫瘤相關(guān)炎癥中原癌基因的作用

原癌基因K-ras突變在腫瘤相關(guān)炎癥中發(fā)揮重要作用，突變的K-ras是啟動胰腺癌相關(guān)炎癥的重要驅(qū)動基因。腫瘤相關(guān)炎癥是該疾病的另一特點(diǎn)，其效果是削弱效應(yīng)細(xì)胞識別和消滅惡性腫瘤的能力。這種促癌與抑癌的平衡最終決定了腫瘤細(xì)胞逃避免疫識別的機(jī)制。

導(dǎo)致免疫抑制的局部與全身因素

明確腫瘤細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境、免疫系統(tǒng)間的關(guān)系，對免疫治療成功實(shí)施十分重要。尤其是基因工程動物模型的發(fā)展促進(jìn)了我們對腫瘤、間質(zhì)和免疫反應(yīng)間關(guān)系的認(rèn)識。

腫瘤細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞通過多種途徑調(diào)控免疫系統(tǒng)躲避效應(yīng)細(xì)胞的識別。如表達(dá)免疫監(jiān)測點(diǎn)配體PD-L1，分泌可溶性免疫免疫抑制因子TGF-β、VEGF、IL-10等；下調(diào)MHC-I的表達(dá)，上調(diào)多種生長因子受體，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移、耐藥等。

間質(zhì)

胰腺癌是消化系統(tǒng)腫瘤中研究間質(zhì)與腫瘤相互作用最具代表性的模型。這種炎癥微環(huán)境間質(zhì)中富含大量具有免疫調(diào)節(jié)功能的群體，包括激活的星形細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞等，并分泌多種腫瘤促進(jìn)因子，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成等；相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞液分泌多種蛋白酶促進(jìn)間質(zhì)重塑。最終導(dǎo)致腫瘤間質(zhì)高壓和關(guān)注異常，形成促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、生長和逃避免疫的微環(huán)境。

局部與全身免疫系統(tǒng)

腫瘤細(xì)胞可以分泌多種免疫調(diào)節(jié)因子直接或間接阻斷CD4+或CD8+T細(xì)胞的功能，抑制局部抗腫瘤免疫反應(yīng)。

在乏氧的腫瘤微環(huán)境中，半乳凝素1的表達(dá)會升高，并誘導(dǎo)IL-10的產(chǎn)生，間接削弱IFN-γ的抗腫瘤作用。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的吲哚2,3脫氫還原酶通過降解腫瘤微環(huán)境中的色氨酸減弱T細(xì)胞的功能。在乏氧的微環(huán)境中，多種炎性免疫細(xì)胞如樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及T細(xì)胞也通過無氧酵解途徑供能，導(dǎo)致乳酸堆積刺激局部促炎風(fēng)暴形成。其中IL-10、TGF-β等能促進(jìn)TAMs（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）由促炎性向抗炎性轉(zhuǎn)變，發(fā)揮免疫抑制作用。

腫瘤細(xì)胞通還可過調(diào)變免疫檢測點(diǎn)控制局部免疫反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)共抑制因子PD-L1（程序性死亡蛋白1配體）阻斷局部T細(xì)胞增殖并減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生。其中胰腺癌、結(jié)直腸癌和胃癌均有PD-L1的表達(dá)升高。

腫瘤細(xì)胞也可招募多種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞如Treg細(xì)胞（CD4+CD8+FOXP3+T細(xì)胞）抑制腫瘤特異性CD4+T細(xì)胞、CD8+效應(yīng)T細(xì)胞以及NK細(xì)胞。胰腺癌患者腫瘤局部和全身Treg細(xì)胞數(shù)量均增高，并且與患者預(yù)后相關(guān)。

而且腫瘤間質(zhì)中的MDSCs（髓系免疫抑制細(xì)胞）也具有抑制T細(xì)胞增殖，增加T細(xì)胞凋亡的作用。這種幼稚髓系細(xì)胞對特異性免疫和非特異性免疫均有抑制作用，循環(huán)中的MDSCs細(xì)胞數(shù)量是胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

免疫治療的模式

腫瘤疫苗在消化道腫瘤的應(yīng)用

許多腫瘤疫苗或抗體的臨床試驗(yàn)，均以在消化系統(tǒng)腫瘤高表達(dá)的蛋白如CEA、K-ras、BRAF、PI3K等為靶點(diǎn)。

腫瘤細(xì)胞的全細(xì)胞蛋白為免疫系統(tǒng)提供了最全面的信息，決定哪種腫瘤抗原蛋白可以激活免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。同種異體GM-CSF-GVAX最初用于胰腺癌術(shù)后放化療的輔助治療，許多I、II期臨床研究也將其作用化療耐藥性轉(zhuǎn)移胰腺癌的輔助治療（見表一）。CRS-207（表達(dá)間皮素的李斯特菌減毒株）聯(lián)合GVAX在I期臨床試驗(yàn)中延長患者生存時(shí)間達(dá)15個月。胰腺癌術(shù)前給予患者GVAX+低劑量環(huán)磷酰胺，術(shù)后標(biāo)本顯示腫瘤標(biāo)本中有大量淋巴細(xì)胞浸潤，本試驗(yàn)第一次通過免疫技術(shù)將低免疫原性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴阅[瘤，并誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤改變腫瘤微環(huán)境。其他關(guān)于GVAX、CRS-207、抗PD-1抗體搭配的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

另一個全細(xì)胞疫苗為algenpantucel-L，來源于兩株經(jīng)基因工程修飾低分化胰腺癌細(xì)胞系，一項(xiàng)包含70名胰腺癌術(shù)后化療聯(lián)合免疫治療的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，高劑量腫瘤疫苗將患者的無病生存時(shí)間和總體生存時(shí)間均延長12個月。關(guān)于algenpantucel-L的另一項(xiàng)大的臨床試驗(yàn)結(jié)果也即將揭曉。

免疫抗體

靶向腫瘤抗原抗體

單克隆抗體通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、吞噬作用和補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用等發(fā)揮抗腫瘤活性，但不經(jīng)過T細(xì)胞無法產(chǎn)生免疫記憶是其缺點(diǎn)。目前FDA已批準(zhǔn)曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗應(yīng)用于胃癌；貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗應(yīng)用于結(jié)直腸癌。技術(shù)的發(fā)展，雙親和性抗體可以同時(shí)識別兩個以上抗原，目前至少有同時(shí)針對結(jié)腸癌抗原gpA33和CD3T細(xì)胞受體的抗體進(jìn)行的早期臨床試驗(yàn)。

靶向共刺激分子抗體

目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示GVAX在聯(lián)合增強(qiáng)共刺激信號或下調(diào)抑制信號的抗體時(shí)能夠發(fā)揮最大抗腫瘤效果。CD40具有招募抗原遞呈細(xì)胞、上調(diào)MHC、協(xié)同刺激T細(xì)胞激活的作用，應(yīng)用CD40激動劑輔助治療實(shí)體腫瘤的多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)正在開展，期待有令人滿意的結(jié)果出現(xiàn)。

靶向免疫監(jiān)測點(diǎn)抗體

盡管抗CTLA-4（ipilimumab）和PD-1（pembrolizumab、nivolumab）信號通路的抗體在惡性和色素瘤、肺癌、腎癌等腫瘤中得到了喜人的結(jié)果，也已通過FDA批準(zhǔn)。但在消化系統(tǒng)腫瘤中卻表現(xiàn)平平。

27名應(yīng)用ipilimumab治療晚期胰腺癌患者的II期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，RECIST評估腫瘤對治療并無反應(yīng)。另一項(xiàng)應(yīng)用PD-L1抗體BMS-936559治療的207例實(shí)體瘤患者（18例結(jié)直腸癌、14例胰腺癌、7例胃癌）中，盡管其他腫瘤均有影像學(xué)緩解，但消化道腫瘤卻無治療反應(yīng)。導(dǎo)致這種現(xiàn)象有許多原因，1）大多數(shù)消化道腫瘤并不誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫，2）消化系統(tǒng)腫瘤中存在大量間質(zhì)成分阻擋效應(yīng)T細(xì)胞浸潤。

因此通過誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)并聯(lián)合免疫檢測點(diǎn)抗體（拮抗因IFN-γ而上調(diào)的腫瘤PD-L1），來治療消化系統(tǒng)腫瘤成為目前治療的新思路。

淋巴細(xì)胞過繼治療

分離腫瘤浸潤T細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增培養(yǎng)，體外識別腫瘤抗原或轉(zhuǎn)染重組DNA使T細(xì)胞靶向腫瘤抗原后重新會輸?shù)交颊唧w內(nèi)進(jìn)行免疫治療。這種治療方式已在一例膽管細(xì)胞癌患者中成功實(shí)施，針對胰腺癌間皮素抗原的臨床實(shí)驗(yàn)也正在進(jìn)行。

前景與挑戰(zhàn)

消化系統(tǒng)腫瘤免疫治療的難點(diǎn)在于腫瘤、腫瘤微環(huán)境、局部與全身免疫系統(tǒng)復(fù)雜的相互作用關(guān)系。通過對相應(yīng)腫瘤模型的研究，首先清除或抑制腫瘤間質(zhì)中的免疫抑制因子；并應(yīng)用相應(yīng)腫瘤疫苗誘導(dǎo)T細(xì)胞對低免疫原性腫瘤進(jìn)行反應(yīng)；之后在輔助免疫檢測點(diǎn)抗體治療，這樣可能會達(dá)免疫治療的最大抗腫瘤效果。

但仍有許多難點(diǎn)需要克服，消化系統(tǒng)腫瘤中PD-L1陽性是否真的是應(yīng)用PD-1抗體的準(zhǔn)確指標(biāo)仍待確定；免疫治療的抗腫瘤效果的評估方法也待進(jìn)一步完善；聯(lián)合免疫治療的安全性也需深入研究，對于治療過程中肝功能或內(nèi)分泌異常應(yīng)參考其基線水平。克服腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，發(fā)展個體化免疫治療必將在今后的研究中得以實(shí)現(xiàn)。