今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)讓我們對(duì)DNA損傷修復(fù)的研究有了一些認(rèn)識(shí)，知道DNA損傷非常容易發(fā)生，但是生物進(jìn)化獲得了能修復(fù)這些損傷的系統(tǒng)。盡管如此，在多細(xì)胞生物大量DNA損傷和修復(fù)過程中，仍然無法完全避免出現(xiàn)DNA發(fā)生突變的后果，這些突變大多數(shù)情況下容易帶來腫瘤等惡劣后果。

如果所有細(xì)胞都存在類似的DNA出錯(cuò)或癌變幾率，那么與人和鼠類相比，鯨魚和大象這種細(xì)胞數(shù)量更巨大的動(dòng)物，發(fā)生癌癥的幾率應(yīng)該更高。但是奇怪的是，癌癥發(fā)生率和動(dòng)物身體質(zhì)量沒有正相關(guān)關(guān)系。鯨魚和大象發(fā)生癌癥的幾率反而非常低。這種體重和癌癥幾率不符合邏輯的現(xiàn)象被稱為Peto悖論，因?yàn)檫@一現(xiàn)象是英國(guó)牛津大學(xué)流行病學(xué)家RichardPeto在1970年代發(fā)現(xiàn)的。生物學(xué)家認(rèn)為，導(dǎo)致這種結(jié)果的原因是大型動(dòng)物獲得了更多預(yù)防癌癥發(fā)生的能力。根據(jù)最近2項(xiàng)研究，大象確實(shí)有更多對(duì)抗腫瘤的基因。

Peto指出，癌癥發(fā)生率和壽命與動(dòng)物平均體重沒有關(guān)系。所有動(dòng)物細(xì)胞的大小類似，按照簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)規(guī)律動(dòng)物體重越大，細(xì)胞數(shù)量約多，大型動(dòng)物和長(zhǎng)壽動(dòng)物的細(xì)胞的分裂次數(shù)應(yīng)該比小動(dòng)物和壽命短的多很多。細(xì)胞基因發(fā)生突變和分裂次數(shù)相關(guān)，那么長(zhǎng)壽動(dòng)物和體重大的動(dòng)物發(fā)生癌癥的幾率應(yīng)該更大。

最新這兩篇文章報(bào)道給Peto悖論提供了一種解釋，大象基因組擁有高達(dá)20個(gè)拷貝p53基因。而人類和氣體哺乳動(dòng)物只有1個(gè)拷貝。

p53基因是著名的抑癌基因。p53基因編碼的蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子，控制細(xì)胞周期的啟動(dòng)。許多有關(guān)細(xì)胞健康的信號(hào)向p53蛋白發(fā)送，是否開始細(xì)胞分裂就由這個(gè)蛋白決定。如果細(xì)胞受損，又不能得到修復(fù)，則p53蛋白將參與啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過程，使這個(gè)死去。有p53缺陷的細(xì)胞沒有這種控制，甚至在不利條件下繼續(xù)分裂。像所有其它腫瘤抑制因子一樣，p53基因在正常情況下對(duì)細(xì)胞分裂起著減慢或監(jiān)視的作用。細(xì)胞中抑制癌變的基因p53會(huì)判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細(xì)胞自我修復(fù)，若DNA變異較大，p53就誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。p53是重要的腫瘤抑制基因，在1979年被首次報(bào)道。人們最初認(rèn)為p53基因是一種癌基因，但隨著近十年研究的深入，p53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來。在人類50%以上的腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)了p53基因的突變，這是腫瘤中最常見的遺傳學(xué)改變，說明該基因的改變很可能是人類腫瘤產(chǎn)生的主要發(fā)病因素。

三年前，鹽湖城猶他大學(xué)兒童癌癥學(xué)家JoshuaSchiffman在一次進(jìn)化生物學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議上第一次聽到Peto悖論，亞利桑那州立大學(xué)CarloMaley介紹了他發(fā)現(xiàn)非洲大象基因組有更多P53基因。

Schiffman是兒童癌癥治療專家，他非常熟悉P53基因，因?yàn)樗委煹幕颊呔褪且驗(yàn)镻53基因發(fā)生突變導(dǎo)致的癌癥。聽了Maley關(guān)于大象基因的研究，他想能否通過研究大象找到治療人類癌癥的線索。于是他和Maley聯(lián)手，并請(qǐng)鹽湖城動(dòng)物園幫助提供一些大象血液，研究大象血液中的P53蛋白是否會(huì)影響其他哺乳動(dòng)物腫瘤細(xì)胞。

就在同一個(gè)時(shí)間，大約2012年6月，芝加哥大學(xué)進(jìn)化遺傳學(xué)家VincentLynch也正在準(zhǔn)備一次關(guān)于Peto悖論的報(bào)告，他對(duì)這一現(xiàn)象產(chǎn)生了興趣，他檢索發(fā)現(xiàn)大象基因組中竟然有20個(gè)p53拷貝。

兩個(gè)小組獨(dú)立發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)，Schiffman小組在美國(guó)著名的JAMA雜志，Lynch的論文發(fā)表在bioRxiv.org預(yù)印網(wǎng)站上，現(xiàn)在正接受eLife的評(píng)審。

首先對(duì)動(dòng)物園內(nèi)保留的從條紋草老鼠到大象等36類哺乳動(dòng)物的尸體標(biāo)本進(jìn)行解剖，Schiffman小組先證明了體重和癌癥發(fā)病率確實(shí)沒有關(guān)系，其中大象發(fā)生癌癥的幾率只有3%。研究發(fā)現(xiàn)，大象細(xì)胞能產(chǎn)生更多p53蛋白，大象血液細(xì)胞對(duì)輻射導(dǎo)致的DNA損傷極其敏感。與人類細(xì)胞相比，大象細(xì)胞非常容易因?yàn)镈NA損傷啟動(dòng)凋亡自殺程序。Schiffman認(rèn)為，大象所以不容易發(fā)生癌癥，是因?yàn)榇笙蠹?xì)胞更多利用自殺，而不是利用DNA損傷修復(fù)，來維持組織的健康?？磥碜詺⒈让銖?qiáng)活下來更有利于整體健康。這里突然想到，大象有象冢，當(dāng)大象感覺到自己快死時(shí)，會(huì)自己到象冢等死，這是否和p53這種自殺基因有關(guān)？

利用取自圣地亞哥動(dòng)物園的非洲和亞洲象皮膚細(xì)胞，Lynch小組也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象。他們也發(fā)現(xiàn)有另外兩種哺乳動(dòng)物，海牛和巖貍也有超過12個(gè)TP53基因拷貝，但是Lynch認(rèn)為只有大象有這種效應(yīng)可能與體重有關(guān)系。當(dāng)然也可能存在其他原因。

英國(guó)癌癥生物學(xué)家MelGreaves認(rèn)為，TP53不可能是唯一因素。大象這種大型動(dòng)物相對(duì)比較懶惰，這樣造成代謝率和細(xì)胞分裂速率變慢，這種保護(hù)機(jī)制并不能解決所有問題，假如大象也有抽煙或不良飲食等惡劣生活習(xí)慣，是不是也能避免癌癥的發(fā)生。言外之意，人類癌癥發(fā)生的原因很多，基因和遺傳因素只是一個(gè)方面，惡劣的生活習(xí)慣和惡劣的生活環(huán)境，也必須重視。