Weinberg和其他研究人員主張把治療目標(biāo)瞄準(zhǔn)這些癌癥干細(xì)胞的特殊靶標(biāo)，或許可以讓癌癥得到控制。癌癥干細(xì)胞靶向藥物究竟能否消滅癌癥？這一觀點(diǎn)也成為了近期Science爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。

RobertWeinberg是當(dāng)今世界最有名的癌癥生物學(xué)家之一，他在區(qū)分標(biāo)志癌癥發(fā)展的基因方面曾做出先驅(qū)工作。他見證過來來往往各種癌癥療法帶來的希望。“無論好壞，我在這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)工作了40年。但我們過去做過的許多工作已經(jīng)在臨床上被證明是沒有用的。”如今邁入古稀之年，已是72歲高齡的他重新恢復(fù)了樂觀。“這是我真正意義上第一次處于研發(fā)一種或多種有效試劑的崗位上，這些療法將真正惠及癌癥患者。”他說。

這位美國麻省理工學(xué)院研究人員現(xiàn)正在孤注一擲，把一生的榮譽(yù)和投資人為他參與創(chuàng)立的一個(gè)公司注資的近2億美元投向一個(gè)劃分癌癥治療的大膽理論。Weinberg和其他研究人員主張，含有少量細(xì)胞的腫瘤是特殊的，因?yàn)樗鼈兒芟裆烧＝M織的干細(xì)胞。他們相信，這些可以抵抗化療并在治療數(shù)月或是數(shù)年后恢復(fù)的癌癥種子或許可以解釋一些人常常經(jīng)歷的悲劇式復(fù)發(fā)。他們的想法是，把治療目標(biāo)瞄準(zhǔn)這些癌癥干細(xì)胞的特殊靶標(biāo)，或許可以讓癌癥得到控制。

Weinberg位于馬薩諸塞州尼德漢姆的Verastem公司是若干個(gè)發(fā)起新一輪臨床實(shí)驗(yàn)以找出該理論是否可以真正見效的其中一家公司。除了改變癌癥治療的希望之外，這場(chǎng)研究的資金賭注不可謂不巨大。如果臨床實(shí)驗(yàn)成功，該領(lǐng)域另一家領(lǐng)袖企業(yè)OncoMed制藥公司將會(huì)從主要制藥公司那里贏得50億美元的額外資助。

但正如Weinberg和該領(lǐng)域其他研究人員承認(rèn)的那樣，從這些實(shí)驗(yàn)中得出明確結(jié)論面臨重重困難。和其他傳統(tǒng)化療不同，這些正在進(jìn)行測(cè)試的藥物并沒有被寄予迅速縮小腫瘤的期望，因?yàn)樗鼈兊脑O(shè)計(jì)目的是殺死那些產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞以及給腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)的次一級(jí)微小細(xì)胞。因此不能直接了當(dāng)?shù)販y(cè)定這種藥物是否按照預(yù)定的方式起作用。實(shí)際上，對(duì)于實(shí)體瘤來說，研究人員缺乏檢測(cè)癌癥干細(xì)胞數(shù)量的簡(jiǎn)便、有效方法。

模棱兩可的癌癥干細(xì)胞

這些工作還面臨一些根本性的質(zhì)疑：很多人仍然不相信癌癥干細(xì)胞會(huì)以不同于其他腫瘤細(xì)胞的形式存在，而且一些人認(rèn)為這些公司是在炒作，或至少是在過度強(qiáng)調(diào)其存在前提。如果臨床實(shí)驗(yàn)取得一次成功，將可以減少一些爭(zhēng)議。“讓干細(xì)胞療法真正發(fā)揮效用，我認(rèn)為所有研究癌癥干細(xì)胞療法的科研人員毋庸置疑都有相應(yīng)的責(zé)任。”密歇根州立大學(xué)AnnArbor說。

癌癥干細(xì)胞模型出現(xiàn)在上世紀(jì)90年代中期，當(dāng)時(shí)加拿大多倫多大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)家JohnDick匯報(bào)稱，他的研究團(tuán)隊(duì)從白血病患者血液中分離出罕見的細(xì)胞，該細(xì)胞可能在癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。盡管這些病人血液中的白細(xì)胞發(fā)生了畸變，但是只有少數(shù)人的血液在注入大鼠體內(nèi)后會(huì)產(chǎn)生新的白血病。與成熟的血紅細(xì)胞不同，那些細(xì)胞看起來像是普通成年血紅細(xì)胞被錯(cuò)誤誘導(dǎo)后的版本。和正常的干細(xì)胞一樣，癌癥干細(xì)胞同樣攜帶著不同的表面蛋白，并具備可再生性：它們可以分開并制造出一個(gè)常規(guī)癌細(xì)胞和一個(gè)新干細(xì)胞。

其他研究團(tuán)隊(duì)隨后也報(bào)告稱在實(shí)體瘤如乳腺癌、結(jié)腸癌、腦癌、胰腺癌中發(fā)現(xiàn)明顯的癌癥干細(xì)胞。Dick和其他研究人員表示，這些細(xì)胞可能構(gòu)成了1%~3%的多數(shù)實(shí)體瘤，并躲過了化療和放射，部分上是因?yàn)榇蠖鄶?shù)選擇性治療會(huì)迅速殺死分開的細(xì)胞，而癌癥干細(xì)胞比其他良性細(xì)胞生長(zhǎng)得更慢。經(jīng)過潛伏期后，這些癌癥干細(xì)胞隨后會(huì)重新生成原始腫瘤或是轉(zhuǎn)移到其他器官。

然而，這些研究也存在問題?？茖W(xué)家通常會(huì)通過區(qū)分具有特定表面蛋白的細(xì)胞——被認(rèn)為是干細(xì)胞的標(biāo)志——在實(shí)體瘤中挑選出癌癥干細(xì)胞。但是結(jié)果證明并非所有生成腫瘤的細(xì)胞都攜帶這種標(biāo)記，而且構(gòu)成大部分腫瘤的其他細(xì)胞有時(shí)也會(huì)攜帶這些表面蛋白。馬里蘭州巴爾迪莫約翰斯·霍普金斯大學(xué)癌癥干細(xì)胞研究人員WilliamMatsui說，依賴這些標(biāo)記將會(huì)“產(chǎn)生誤導(dǎo)”。

從21世紀(jì)頭10年末期開始，癌癥干細(xì)胞研究熱情已經(jīng)激勵(lì)了美國國家癌癥研究所以及其他主要公司啟動(dòng)旨在標(biāo)記干細(xì)胞活躍通道的小規(guī)模藥物安全試驗(yàn)。這里的目標(biāo)通道是那些被稱為“音猬因子”的基因和切口家族基因控制的通道——以形成胚胎發(fā)育而為人所知。

現(xiàn)在已經(jīng)結(jié)束的首批藥物試驗(yàn)結(jié)果令人沮喪。Matsui表示，這些藥物經(jīng)常產(chǎn)生許多副作用，主要是由于它們損壞了正常干細(xì)胞，比如那些需要重新生成腸壁的干細(xì)胞。即便是這些副作用可以得到管理，對(duì)于大多數(shù)癌癥來說，這些藥物在大型研究中并未顯示出任何有效跡象。

新藥物“初見端倪”

其中一種野毛茛（hedgehog）抑制劑確實(shí)已經(jīng)上市：叫作維莫德吉（Erivedge）。但是僅獲準(zhǔn)在基底細(xì)胞癌——最常見的皮膚癌中使用，其中野毛茛標(biāo)志著在所有良性細(xì)胞中扭曲的通道。因此，仍不明確這種藥物是否確實(shí)可以通過在罕見癌癥干細(xì)胞中積累來起作用。

盡管早期研究的失敗，一些化合物在初步試驗(yàn)中仍充分顯示出前景，藥物研發(fā)人員正在把它們推向更大規(guī)模的能效實(shí)驗(yàn)。OncoMed公司共同創(chuàng)始人、擔(dān)任多家公司顧問的Wicha也把目標(biāo)對(duì)準(zhǔn)了癌癥干細(xì)胞，他們?cè)诟咝：凸窘y(tǒng)計(jì)了超過60家正在進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，包括測(cè)試抗體或是旨在靶向癌癥干細(xì)胞小分子的研究。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)目標(biāo)是為了測(cè)試安全性，同時(shí)尋找產(chǎn)生能效的跡象。但其中一些則是更高級(jí)的二期試驗(yàn)，其中患者被隨機(jī)分配服用實(shí)驗(yàn)藥物或是常規(guī)藥物，亦或是安慰劑——這是決定一種新藥是否有效的經(jīng)典方法。

OncoMed公司研制的tarextumab——一種靶向切口蛋白通道的單克隆抗體——就是其中一種最新藥物。該公司在2014年的一次會(huì)議上表示，在一項(xiàng)結(jié)合tarextumab與治療胰腺癌（傳統(tǒng)化療很難見效的一類癌癥）的兩類常規(guī)藥物安全實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過8周至一年的治療，29名患者83%的腫瘤被穩(wěn)定下來或是縮小。OncoMed公司去年在胰腺癌和肺癌患者中開始了更大規(guī)模的tarextumab藥物二期實(shí)驗(yàn)，該公司表示，正在研發(fā)的tarextumab和其他藥物似乎不僅會(huì)通過殺死癌癥干細(xì)胞起作用，而且可以把它們推送入各種可以通過化療方法消滅的腫瘤細(xì)胞中。

Verastem的策略是檢測(cè)獲批的藥物以及其他化學(xué)藥物黏附斑激酶（FAK）的能力，F(xiàn)AK是一種幫助腫瘤細(xì)胞相互黏貼在一起并讓癌癥干細(xì)胞存活下去的酶。Weinberg相信，如果在機(jī)體中阻止FAK就可以直接殺死癌癥干細(xì)胞，而且還可以阻止主要腫瘤中少量癌癥干細(xì)胞通過血流發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移。

該公司首批候選的FAK抑制劑——一種家畜抗生素——結(jié)果證明并未在臨床試驗(yàn)中奏效。但是根據(jù)對(duì)10位間皮瘤患者前后組織切片檢查，在手術(shù)切除腫瘤之前，這些患者被要求每天服用另外一種叫作defactinib的FAK抑制劑，并連續(xù)服用兩周。Verastem表示，在這些安全研究中，患者的腫瘤均未出現(xiàn)增長(zhǎng)情況，而且在兩個(gè)病例中，患者的腫瘤還意外地縮小，其中原因該公司仍在尋找。Defactinib目前正處于二期實(shí)驗(yàn)中，參加實(shí)驗(yàn)的人包括肺癌患者和對(duì)阻止癌癥復(fù)發(fā)的傳統(tǒng)化療產(chǎn)生應(yīng)答的間皮瘤患者。

癌癥干細(xì)胞藥物希望渺茫

但是，一些科學(xué)家對(duì)這些新藥物的態(tài)度并不樂觀。哈佛大學(xué)癌癥生物學(xué)家WilliamKaelin表示，盡管這些細(xì)胞存在于微小且種類有限的實(shí)體瘤中，但他不相信腫瘤可以通過不同方式抵抗化療。他說，該方法在誤導(dǎo)人們相信“如果殺死癌癥干細(xì)胞，就可以成功治療癌癥”。

即便實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，證明這些實(shí)驗(yàn)藥物的能效也不容易。一方面，很多實(shí)驗(yàn)都是把一種靶向癌癥干細(xì)胞的藥物與越來越多傳統(tǒng)癌癥療法向結(jié)合。加利福尼亞州斯坦福大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家IrvingWeissman表示，真正的測(cè)試應(yīng)該是僅用一種藥物就可以殺死干細(xì)胞。他解釋說，如果真像一些科學(xué)家設(shè)想的，癌癥干細(xì)胞的確存在，那么消滅它們最終就可以消滅癌癥，因?yàn)榇蟛糠帜[瘤細(xì)胞都不能明確地分化，因此最終將會(huì)死亡。

得克薩斯州貝勒醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)家MichaelLewis表示，如果僅給患者服用一種癌癥干細(xì)胞藥物也不現(xiàn)實(shí)，因?yàn)樗鼈円娦志徛?，可能要花費(fèi)很多周或是數(shù)月時(shí)間才能消滅一個(gè)腫瘤，他表示這正是為什么一些早期實(shí)驗(yàn)不見成效的原因。

此外，Weinberg和其他研究人員的研究均表明，普通的癌癥細(xì)胞有時(shí)也會(huì)轉(zhuǎn)化成癌癥干細(xì)胞。如果是這樣，傳統(tǒng)癌癥藥物可能也會(huì)幫助殺死癌癥干細(xì)胞，而且區(qū)分干細(xì)胞療法與傳統(tǒng)療法的功效甚至更難。

現(xiàn)在，癌癥患者、研究人員、醫(yī)生以及諸如Verastem公司等投資者正在焦急地等待著臨床實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。對(duì)于那些與治療相關(guān)的人來說，結(jié)果可能會(huì)帶來希望。因?yàn)檠芯咳藛T正在討論癌癥干細(xì)胞治療的現(xiàn)實(shí)性，盡管新療法或許不能產(chǎn)生解決方法。正在研究大腦癌癥干細(xì)胞的俄亥俄州Cleveland醫(yī)院的JeremyRich表示：“即便我們?nèi)〉闷毡槌晒?mdash;—這種結(jié)果極為渺茫，我認(rèn)為也不會(huì)有一個(gè)黑白分明的答案。”