Cell子刊：揭開腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制

2018-08-08 來源：腫瘤免疫細(xì)胞治療資訊標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：在健康的細(xì)胞中，p53可監(jiān)督細(xì)胞分裂的過程，必要時(shí)停止分裂以修復(fù)DNA損傷。如果傷害太大，p53就會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡。

大約一半的腫瘤都缺失p53基因，它有助于健康細(xì)胞防止基因突變。這些腫瘤當(dāng)中有許多會(huì)對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。現(xiàn)在，麻省理工學(xué)院（MIT）的癌癥生物學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象是如何發(fā)生的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在10月22日的《CancerCell》。

大約一半的腫瘤都缺失p53基因，它有助于健康細(xì)胞防止基因突變。這些腫瘤當(dāng)中有許多會(huì)對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，化療藥物通過破壞細(xì)胞的DNA來殺死它們。

現(xiàn)在，麻省理工學(xué)院（MIT）的癌癥生物學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象是如何發(fā)生的：當(dāng)p53缺失時(shí)，一個(gè)備份系統(tǒng)會(huì)接管，刺激癌細(xì)胞繼續(xù)分裂，即使當(dāng)它們?cè)馐芰藦V泛的DNA損傷。研究人員還發(fā)現(xiàn)，一個(gè)被稱為hnRNPA0的RNA結(jié)合蛋白，是該通路的一個(gè)關(guān)鍵參與因子。延伸閱讀：華人學(xué)者Nature子刊報(bào)道對(duì)抗腫瘤耐藥性的分子。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在十月二十二日的《CancerCell》，本文資深作者、Koch綜合癌癥研究所成員MichaelYaffe教授指出：“我認(rèn)為，當(dāng)p53缺席的時(shí)候，這個(gè)特定的RNA結(jié)合蛋白，使腫瘤細(xì)胞對(duì)殺死它們的化療產(chǎn)生了耐藥性。”

這些研究結(jié)果表明，阻斷該備份系統(tǒng)，可以使p53缺陷的腫瘤對(duì)化療更敏感。這也有可能使我們通過測(cè)量這個(gè)系統(tǒng)在患者腫瘤中有多活躍，來預(yù)測(cè)哪些患者最有可能從化療中獲益。

在健康的細(xì)胞中，p53可監(jiān)督細(xì)胞分裂的過程，必要時(shí)停止分裂以修復(fù)DNA損傷。如果傷害太大，p53就會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡。

在許多癌細(xì)胞中，如果p53基因丟失，細(xì)胞就經(jīng)歷了一個(gè)重裝自我的過程，在該過程中，一個(gè)備份系統(tǒng)——稱為MK2通路，可取代p53的部分功能。MK2通路，可使細(xì)胞對(duì)DNA損傷進(jìn)行修復(fù)，并繼續(xù)分裂，但如果傷害太大，它不會(huì)強(qiáng)迫細(xì)胞經(jīng)受細(xì)胞自殺。這使得癌細(xì)胞在化療后繼續(xù)不受控制的增長(zhǎng)。

Yaffe在2013年首先發(fā)現(xiàn)了這一備份系統(tǒng)，他指出：“只修復(fù)p53功能的壞的部分，但不修復(fù)p53功能你想要的那部分，這部分功能正在殺死腫瘤細(xì)胞。”

在新的研究中，研究人員深入探究了這一途徑，發(fā)現(xiàn)MK2蛋白通過激活hnRNPA0RNA結(jié)合蛋白而發(fā)揮控制作用。

RNA結(jié)合蛋白是與RNA結(jié)合的蛋白質(zhì)，有助于控制基因表達(dá)的許多方面。例如，一些RNA結(jié)合蛋白可結(jié)合信使RNA（mRNA），它攜帶從DNA復(fù)制的遺傳信息。這種結(jié)合能使mRNA穩(wěn)定下來，并有助于它停留較長(zhǎng)的時(shí)間，這樣它所編碼的蛋白質(zhì)將會(huì)更大量地產(chǎn)生。

本文第一作者、Koch研究所的科學(xué)家IanCannell表示：“作為一個(gè)類別，RNA結(jié)合蛋白正越來越被重視，因?yàn)樗鼈儗?duì)于癌癥治療反應(yīng)是非常重要的。但這些蛋白在分子水平上是如何起作用的，完全是未知的。”

在本文中，Cannell發(fā)現(xiàn)，hnRNPA0在細(xì)胞分裂過程中負(fù)責(zé)兩個(gè)不同的檢查點(diǎn)。在健康的細(xì)胞中，這些檢查點(diǎn)可以讓細(xì)胞停下來修復(fù)染色體復(fù)制過程中可能出現(xiàn)的基因異常。

其中的一個(gè)檢查站，被稱為G2/M，是由一種名為Gadd45的蛋白控制的，它通常是通過p53激活的。在沒有p53的肺癌細(xì)胞中，hnRNPA0可穩(wěn)定編碼Gadd45的mRNA。在另一個(gè)稱為G1/S的檢查點(diǎn)上，p53正常打開蛋白質(zhì)p21。當(dāng)p53缺失時(shí)，hnRNPA0可穩(wěn)定編碼p27（p21的一個(gè)備份）蛋白的mRNA。總之，Gadd45和p27可幫助癌細(xì)胞中止細(xì)胞周期，并修復(fù)DNA，因此它們可以繼續(xù)分裂。

個(gè)性化醫(yī)療

研究人員還發(fā)現(xiàn)，測(cè)量Gadd45和p27的mRNA水平，可以幫助預(yù)測(cè)患者對(duì)化療的反應(yīng)。在一個(gè)2期肺癌患者的臨床試驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)，治療反應(yīng)最好的患者中，這兩個(gè)蛋白的mRNA水平都很低。那些水平高的人則沒有從化療中獲益。

Yaffe說：“你可以在病人樣本中測(cè)量這個(gè)通路控制的RNA，并將其用作這一通路存在或不存在的指示器。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，它非常善于預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)對(duì)化療產(chǎn)生反應(yīng)，哪些患者沒有反應(yīng)。”

MK2通路也可以作為新藥的一個(gè)很好靶標(biāo)，使腫瘤對(duì)DNA損傷的化療藥物更敏感。Yaffe的實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在正在小鼠中測(cè)試可能的藥物，包括基于納米顆粒的海綿，它們會(huì)吸收所有的RNA結(jié)合蛋白，這樣它就不再能促進(jìn)細(xì)胞存活。

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臨床可用于輔助治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染（如帶狀皰疹，流行性乙型腦炎，白色念珠菌感染，病毒性心肌炎等；對(duì)惡性腫瘤可作為輔助治療劑；免疫缺陷病(如濕疹、血小板減少、多次感染綜合征及慢性皮膚粘膜真菌病有一定療效)。

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