小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性高級別神經(jīng)內(nèi)分泌惡性疾病，具有高度轉(zhuǎn)移潛能和極差的結(jié)果。雖然SCLC對細胞毒性化療高度敏感，不過30年的臨床研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的SCLC不可治愈，轉(zhuǎn)移性SCLC標(biāo)準(zhǔn)化療后中位OS只有9-11個月，急切期望突破性治療。美國Farago教授在TranslLungCancerRes雜志發(fā)文回顧了現(xiàn)代SCLC的臨床治療策略。

SCLC的診斷與分期

SCLC具有典型影像學(xué)表現(xiàn)：肺門增大、縱膈淋巴結(jié)受累（圖1），常伴轉(zhuǎn)移，多累及肝臟、腎上腺、骨和/腦。SCLC有時在肺內(nèi)損害很小甚至難以鑒別，但受累淋巴結(jié)卻很大，當(dāng)然不是所有SCLC都有典型影像學(xué)表現(xiàn)，最終診斷需要組織學(xué)證實，可以是細針活檢、活檢或切除。SCLC是高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，特征是小細胞、胞漿少、核質(zhì)細、染色質(zhì)疏松、無顯著核仁，大部分SCLC至少表達一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志，但神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志檢測并非診斷所必需。

SCLC采用CT分期，PET和腦MRI提高了遠處轉(zhuǎn)移檢查的敏感性。二分期法最常采用，1950年首次引入，1989年修訂，該分期中將SCLC分為有限期（LS）和廣泛期（ES），LS疾病局限于胸腔一個區(qū)域內(nèi)，可被一個放射區(qū)覆蓋，ES是非LS疾病，包括惡性胸腔滲出和心包滲出或血行播散轉(zhuǎn)移。IASLC的TNM分期系統(tǒng)同樣具有預(yù)后作用，雖然TNM更精確，但因為實踐原因二分期法在臨床應(yīng)用更多，因為進一步精細分期對治療影響較小。

局限期SCLC

大約30%的SCLC表現(xiàn)為早期疾病，劃為LS或TNM中的M0，小部分患者無臨床或病理證據(jù)提示縱膈淋巴結(jié)累及，這些T1-2N0M0的SCLC，推薦狀態(tài)良好時行手術(shù)治療。尚無前瞻性研究評估術(shù)后輔助化療獲益，但回顧性研究顯示可改善OS，而且研究顯示含鉑新輔助化療或輔助化療較非鉑方案能更好的改善結(jié)果，所以早期淋巴結(jié)陰性SCLC在手術(shù)切除后通常推薦含鉑輔助治療。大部分LS-SCLC診斷時有縱膈淋巴結(jié)受累，最優(yōu)治療方案是化療和放療聯(lián)合，與單獨化療相比能改善生存和疾病局部控制。

不過LS-SCLC的最佳放療方案仍有爭議，Turrisi研究中納入417例患者，隨機接受45Gy，1.8Gy1次/日，25次或1.5Gy2次/日，30次，同時聯(lián)合使用順鉑和依托泊苷（EP），中位隨訪近8年，中位生存有明顯差別，1次/日組19個月，2次/日組23個月。然而因后勤保證問題，2次/日治療方案廣泛實施受限，而且45Gy1次/日和2次/日治療的生物學(xué)效應(yīng)也不相同。另有研究評估60-70Gy1/日放療聯(lián)合化療，最大耐受劑量為70Gy，該方案也被認為安全有效。

最近CONVERT研究納入547例患者，接受45Gy2次/日，30次或66Gy1次/日，33次，同時聯(lián)合4-6療程EP，中位隨訪45個月，中位OS1次/日組25個月，2次/日組30個月，二組毒性無顯著差別。這項研究未能證實1次/日方案更優(yōu)，未能確認二種方案的等效性，因此45Gy2次/日，30次仍是標(biāo)準(zhǔn)治療，但1次/日60-70Gy更方便執(zhí)行，對于LS-SCLC二種方案均可接受。CALGB30610/RTOG研究將進一步明確這一問題。最佳放療時間是在化療的前2個周期進行。

LS-SCLC優(yōu)選的基石化療方案是順鉑聯(lián)合依托泊苷，研究顯示與環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿（CEV）方案相比，EP的中位生存14.5個月，優(yōu)于CEV的9.7個月，2年OS分別為25%和10%，NCCN推薦EP方案化療4-6療程。

對放化療后獲得完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定的患者推薦預(yù)防性顱腦放療（PCI）。Meta分析顯示完全緩解患者PCI可改善3年生存5.4%，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率減少25.3%。PCI標(biāo)準(zhǔn)治療為25Gy，避開海馬區(qū)的全腦放療（HA-WBRT）用于SCLC的臨床研究正在進行中。

廣泛期SCLC：全身治療

廣泛期SCLC通常認為不可治愈，姑息性治療延長生命、減少癥狀，最常使用的全身治療仍是鉑劑聯(lián)合依托泊苷，目前其它方案均未超越該方案，近30年來一直是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。該方案治療反應(yīng)率44%-78%，因此也作為首選方案控制有癥狀疾病，NCCN指南建議因SCLC導(dǎo)致狀態(tài)差的患者也可考慮全身治療，許多患者在治療后癥狀改善，雖然中位OS只有9-11個月，但快速獲得治療反應(yīng)的可靠性大，只是反應(yīng)持續(xù)時間較短，長期結(jié)果很差。

伊立替康聯(lián)合卡鉑或順鉑（IP）也是SCLC可接受的一線治療方案，日本研究中IP方案的中位OS優(yōu)于EP，分別為12.8個月和9.4個月，1年生存率58.4%和37.3%。后續(xù)在美國、加拿大和澳大利亞進行的研究未能證實IP優(yōu)于EP，但二組療效相似，耐受性亦相似，EP組有更高的中性粒細胞減少和貧血，IP組有更高的腹瀉發(fā)生率。因此除日本外鉑劑聯(lián)合依托泊苷通常作為標(biāo)準(zhǔn)治療，但鉑劑聯(lián)合依立替康亦可接受。

另有研究比較了順鉑和卡鉑治療ES-SCLC療效，二者的反應(yīng)率、中位PFS和OS相似，但卡鉑組的血液學(xué)毒性發(fā)生率更高，順鉑組的非血液學(xué)毒性更高，所以卡鉑和順鉑均可作為一線治療。

伊立替康是唯一FDA和EMA均批準(zhǔn)的SCLC二線用藥，靜脈拓普替康也進行了SCLC二線治療研究，1.5mg/m2第1-5天，難治和敏感患者的ORR分別為6.4%和37.8%，中位OS分別為4.7和6.9個月；另有研究比較靜脈拓普替康和CAV方案，ORR分別為24.3%和18.3%，中位OS分別為25.0周和24.7周，均無統(tǒng)計學(xué)差異?？诜仄仗婵?.3mg/m2第1-5天獲得FDA和EMA批準(zhǔn)用于二線SCLC治療，與最佳支持治療相比，可改善中位OS，減慢生活質(zhì)量下降、較好的癥狀控制。如患者一線和二線的無治療間隔＞90天，則口服和靜脈拓普替康的有效性和耐受性相似。

目前尚無其它藥物在二線治療中超越拓普替康，但有多種方案療效堪比拓普替康，包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱和替莫唑胺。無論哪種細胞毒治療方案，如患者是敏感性疾?。ㄒ痪€治療完成后＞90天復(fù)發(fā)）則療效優(yōu)于耐藥難治性疾病，治療反應(yīng)率分別為27.7%和14.8%，中位OS分別為7.7個月和5.4個月。二線治療及后續(xù)治療的選擇不同醫(yī)師間變化較大，與患者特征和醫(yī)師偏好有關(guān)。目前尚無FDA批準(zhǔn)的三線治療。

近期數(shù)據(jù)證實免疫檢查點抑制劑也對部分復(fù)發(fā)SCLC有治療活性，Checkmate-032研究中患者接受納武單抗單藥或與CTLA4抑制劑伊匹單抗聯(lián)合，最近數(shù)據(jù)更新顯示ORR分別為11%和22%，3-4級毒性頻度分別為12%和37%，無論鉑劑是否敏感、治療次數(shù)或PD-L1狀態(tài)，均可見到治療反應(yīng)。目前NCCN推薦納武單抗±伊匹單抗作為復(fù)發(fā)SCLC的治療。

最近研究顯示腫瘤突變負荷（TMB）可能對免疫檢查點抑制劑治療SCLC反應(yīng)有預(yù)測作用，探索性分析Checkmate-032研究，評估腫瘤TMB，發(fā)現(xiàn)高TMB患者的結(jié)果優(yōu)于TMB中低患者，這個結(jié)果在納武單抗+伊匹單抗組更突出，TMB高和TMB中低患者的反應(yīng)率分別為46.2%、16.0%和22.2%，中位PFS分別是7.8個月、1.3個月和1.5個月，中位OS分別為22.0個月、3.6個月和3.4個月，上述結(jié)果需要進一步前瞻性研究。

廣泛期SCLC：放療

PCI通常推薦用于LS-SCLC患者放化療后，在ES-SCLC中的作用仍有爭議。最初支持PCI的證據(jù)來自EORTC22993研究，結(jié)果顯示能明顯減少有癥狀腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險、增加中位OS，但該研究中腦CT或MRI圖像在診斷和隨診時均缺乏，而且PCI還會減低短期內(nèi)生活質(zhì)量和長期認知功能。最近一項日本研究在中期評估時發(fā)現(xiàn)PCI雖能減低腦轉(zhuǎn)移，但并不能轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢，因此PCI前應(yīng)仔細衡量獲益。未接受PCI患者應(yīng)規(guī)律腦MRI隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移立即全腦放療。接受PCI的患者也會出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移，亦應(yīng)隨訪，但挽救性手段有限。

多數(shù)ES-SCLC初始對化療有反應(yīng)，但最終肺部疾病會發(fā)生進展，對有癥狀的疾病進展，可給予姑息放療。由于局部疾病進展風(fēng)險，鞏固性肺部放療，特別是肺外疾病負荷較小時的肺部放療是否有必要？一項單中心研究證實化療后遠處轉(zhuǎn)移完全緩解且至少肺部疾病部分反應(yīng)者接受肺部放療和PCI能改善局部控制和OS；另有單臂研究證實肺部放療能改善有限肺外疾病負荷患者的局部疾病控制；CREST/NTR1527研究證實加入肺部放療能改善2年OS；meta分析顯示鞏固性肺部放療能改善OS20%，改善PFS25%。因此對化療有反應(yīng)且主要是肺內(nèi)疾病負荷的患者應(yīng)考慮鞏固性肺部放療。

多處轉(zhuǎn)移灶的鞏固性放療也有探討，RTOG0937研究顯示化療后可獲完全和部分緩解的患者鞏固性放療可改善無進展生存，但未改善OS，需要進一步探討究竟哪些多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者能獲益于鞏固性放療，但根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)不推薦ES-SCLC多發(fā)轉(zhuǎn)移灶進行鞏固性放療。

評論

SCLC的治療在幾十年內(nèi)一直停滯不前，不過現(xiàn)在有了新的突破的可能，SCLC的分子特征研究帶來了新的治療靶點，而不再是以往單純的尋找細胞毒性治療。不過前路仍長，希望在不久的將來可以看到突破性進展。