癌癥作為影響人們健康和生命的一大疾病，引起了越來越多的人們的關(guān)注，而肺癌作為發(fā)病率和死亡率增長最快，對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。近50年來許多國家都報(bào)道肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。那么你了解肺癌么？肺癌的分型有哪些？

根據(jù)肺癌在支氣管上的發(fā)生部位，可將其分為以下幾型：

中央型肺癌：腫瘤位于肺的中央部位，發(fā)生在第三級(jí)支氣管以上，約占肺癌的3/4，多見于鱗癌和小細(xì)胞肺癌(SCLC)。

周圍型肺癌：腫瘤位于肺的外圍，發(fā)生在第三級(jí)支氣管以下，約占肺癌的1/4，多見于腺癌。

彌漫型肺癌：腫瘤在肺內(nèi)彌漫分布，發(fā)生在細(xì)支氣管和肺泡。

根據(jù)分化程度和在顯微鏡下的形態(tài)特征分為以下兩型：

非小細(xì)胞肺癌：非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的4/5，其生長及擴(kuò)散均相對(duì)緩慢，又可細(xì)分為以下幾種。

①腺癌：占肺癌的35%～40%。早期可手術(shù)治療對(duì)化療不敏感。腺癌可以是周圍型肺癌，也可以是中央型肺癌，前者稍多。腺癌最常見于女性、不吸煙者和既往吸煙者。腺癌的血管豐富，故局部浸潤和血行轉(zhuǎn)移較早，易轉(zhuǎn)移至肝、腦和骨，也易轉(zhuǎn)移至胸膜而引起胸腔積液。

②鱗狀細(xì)胞癌：簡稱鱗癌，占肺癌的30%~35%，以中央型肺癌為主，周圍型少見。多見于老年男性，與吸煙關(guān)系非常密切。鱗癌的生長緩慢，轉(zhuǎn)移晚，約1/4的病人有手術(shù)機(jī)會(huì)。

③大細(xì)胞癌：占肺癌的10%-15%。大細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移較SCLC晚，僅有很少一部分病人有手術(shù)機(jī)會(huì)。

④其他：腺鱗癌、肉瘤樣癌、類癌、涎腺型癌等。

小細(xì)胞肺癌：小細(xì)胞肺癌(SCLC)約占肺癌的1/5，對(duì)化療和放療敏感?；颊吣挲g最多在40-50歲左右，多有吸煙史。其惡性程度很高，癌細(xì)胞生長快，浸潤力強(qiáng)，極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者預(yù)期生存較差。約70%的SCLC患者在初次診斷時(shí)即伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于SCLC起源于支氣管上皮具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的細(xì)胞，患者常合并內(nèi)分泌異常綜合征。SCLC又可大致分為燕麥細(xì)胞型、中間型和混合型。

按照組織學(xué)細(xì)胞類型分為：

鱗狀細(xì)胞癌：最常見，占肺癌的40％～50％，多中央型，常見于老年人、男性，與吸煙有關(guān)，易致管腔阻塞引起肺不張、阻塞性肺炎，易出現(xiàn)癌性空洞。生長緩慢、轉(zhuǎn)移較晚，手術(shù)機(jī)會(huì)較多，5年生存率較高。

腺癌：占肺癌的25％，多周圍型(包括腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌、支氣管－肺泡癌、實(shí)體癌粘膜形成)，女性多見，與吸煙無關(guān)。局部浸潤及血行轉(zhuǎn)移早（血管豐富），易出現(xiàn)胸水，易轉(zhuǎn)移至肝、腦、骨骼。

小細(xì)胞癌：占肺癌的10％～15％，多中央型。年齡較輕（40歲左右），與吸煙有關(guān)，惡性程度高、生長快、侵襲力強(qiáng)、轉(zhuǎn)移早。包括燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型、混合型。

大細(xì)胞癌：可中央型或周圍型，轉(zhuǎn)移較小細(xì)胞癌晚，手術(shù)切除機(jī)會(huì)較多。

混合型：鱗腺癌、未定型（分化差或未分化）癌、類癌、支氣管腺體癌。

按細(xì)胞分化程度

可分為高分化、中分化、低分化、未分化細(xì)胞類型，分化程度越高，腫瘤惡性程度越低，預(yù)示著腫瘤預(yù)后較好，生存期較長。反之，細(xì)胞分化程度越低，腫瘤惡性程度越高，腫瘤預(yù)后差，生存期短。通常臨床上會(huì)結(jié)合以上分類方法進(jìn)行肺癌診斷，指導(dǎo)治療。

未分化癌（小細(xì)胞癌）

發(fā)病率僅次于鱗癌，多見于男性，發(fā)病年齡較輕，一般起源于較大支氣管。居中央型肺癌根據(jù)組織細(xì)胞形態(tài)又可分為燕麥細(xì)胞、小圓細(xì)胞和大細(xì)胞等幾種類型，其中以燕麥細(xì)胞最為常見。未分化癌惡性度高，生長快，而且較早地出現(xiàn)淋巴和血行廣泛轉(zhuǎn)移，對(duì)放射和化學(xué)療法較敏感，在各型肺癌中預(yù)后最差。

鱗形細(xì)胞癌（又稱為鱗癌）

在各種類型肺癌中最為常見，約占50%?；疾∧挲g大多在50歲以上，男性占多數(shù)。大多起源于較大的支氣管，常為中央型肺癌。雖然鱗癌的分化程度有所不同，但一般生長發(fā)展速度比較緩慢，病程較長。對(duì)放射和化學(xué)療法較敏感。首先經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移，血行轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚。

腺癌

起源于支氣管黏膜上皮，少數(shù)起源于大支氣管的粘液腺。發(fā)病率比鱗癌和未分化癌低，發(fā)病年齡較小，女性相對(duì)多見。多數(shù)腺癌起源于較小的支氣管，為周圍型肺癌。早期一般沒有明顯的臨床癥狀，往往在胸部X線檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)。表現(xiàn)為圓形或橢圓形腫塊，一般生長較慢，但有時(shí)早期即發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。淋巴道轉(zhuǎn)移則發(fā)生較晚。

肺泡細(xì)胞癌

起源于支氣管黏膜上皮，又稱細(xì)支氣管肺泡細(xì)胞癌或細(xì)支氣管腺癌。部位在肺野周圍，在各型肺癌中發(fā)病率最低，女性比較多見。一般分化程度較高，生長較慢。癌細(xì)胞沿細(xì)支氣管肺泡管和肺泡壁生長，而不侵犯肺泡間隔。淋巴和血行轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚，但可經(jīng)支氣管播散到其他肺葉或侵犯胸膜。肺泡細(xì)胞癌在形態(tài)上有結(jié)節(jié)型和彌漫型兩類。前者可以是單個(gè)結(jié)節(jié)或多個(gè)結(jié)節(jié)；后者形態(tài)類似肺炎病變。范圍局限的結(jié)節(jié)型，手術(shù)切除療效較好。

肺癌的分型不一樣，那么對(duì)于其治療的方式也不一樣，因而了解肺癌的分型非常重要。

肺癌是最常見的惡性腫瘤

肺癌是最常見的惡性腫瘤，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性肺癌發(fā)病率占所有腫瘤的第二位，死亡率占第二位。更令人憂心的是肺癌發(fā)病的年輕化趨勢(shì)相當(dāng)明顯，以往肺癌都是40歲以上人的“專利”，而現(xiàn)在30歲左右就已出現(xiàn)，是什么導(dǎo)致了肺癌的年輕化，成為了人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

肺癌ALK突變的發(fā)現(xiàn)解開肺癌年輕化原因

2007年在研究非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中鑒定出EML4-ALK基因重排，并證實(shí)了ALK是一種強(qiáng)力的致癌驅(qū)動(dòng)基因，在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤（IMT）的患者中均有發(fā)現(xiàn)ALK基因的重排。其中年輕肺癌患者ALK陽性率高，而不同種族的發(fā)生率無明顯差異。

ALK基因重排主要發(fā)生在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），約占肺癌的3%-5%，正是因?yàn)榛颊逜LK基因重排，促使了肺癌的發(fā)病以及進(jìn)展。考慮到每年有大量的被確診肺癌患者，這個(gè)人數(shù)實(shí)際是非常大的，在我國每年新發(fā)病例數(shù)接近35000例，并趨向年輕化。

研究報(bào)道年輕、不吸煙的肺腺癌患者的EML4-ALK融合基因表達(dá)率較高，且在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因未發(fā)生突變的NSCLC患者中，ALK融合陽性的比例達(dá)25%，由此可見肺癌的年輕化和ALK基因突變有很深的關(guān)聯(lián)。

ALK助推肺癌靶向治療

在過去，傳統(tǒng)肺癌晚期治療方法全身化療毒性反應(yīng)較重，而新的靶向治療因其卓越的療效及較輕的毒性反應(yīng)，成為最受關(guān)注和最有前途的治療手段之一。在科學(xué)家鑒定出EML4-ALK融合基因是NSCLC的驅(qū)動(dòng)基因后，很快就發(fā)現(xiàn)ALK抑制劑能夠使EML4-ALK融合基因的癌細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。這一發(fā)現(xiàn)催化了針對(duì)ALK的小分子靶向治療藥物的快速發(fā)展，為廣大NSCLC患者帶來了生存期的延長和生活質(zhì)量提高。

賽可瑞（克唑替尼Crizotinib）由此應(yīng)運(yùn)而生，它是是治療ALK陽性NSCLC有效的靶向藥物，于2011年獲得美國FDA批準(zhǔn)，2013年在中國獲批，并被歐盟、CFDA等批準(zhǔn)用于治療ALK陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌，是晚期ALK陽性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物?？诉蛱婺崞鹦а杆?，可快速緩解腫瘤相關(guān)癥狀，為患者建立后續(xù)治療信心！克唑替尼不良反應(yīng)較輕，整體可管控，患者服藥期間不影響正常的工作和生活。通過合理、系統(tǒng)的治療可使ALK陽性晚期NSCLC中位生存期達(dá)到4.3年。

臨床試驗(yàn)結(jié)果也表示，使用克唑替尼的中位無疾病進(jìn)展生存期（PFS）遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對(duì)照組（7.7月vs3.0月），這意味著使用克唑替尼的患者腫瘤進(jìn)展來得更晚,相比使用傳統(tǒng)治療方案（docetaxel，多西他賽/pemetrexed，培美曲賽）要晚近5個(gè)月。且客觀緩解率（ORR）相比對(duì)照組增加了46%，也就是說使用克唑替尼有效的人數(shù)比例要高于傳統(tǒng)藥物[1]。

克唑替尼已經(jīng)成為了ALK陽性NSCLC患者的治療參照，也是攜帶MET擴(kuò)增和ROS1基因異常腫瘤患者的很有希望的治療方法。ALK陽性患者經(jīng)過開始階段的克唑替尼治療后不可避免地出現(xiàn)獲得性耐藥，通常在1、2年后出現(xiàn)。意味著即使ALK突變患者使用克唑替尼有效，通常也會(huì)在1、2年后耐藥。耐藥的機(jī)制有兩種，一種是繼發(fā)性ALK點(diǎn)突變，約占28%，第二種是與ALK重排共存于細(xì)胞中的其他驅(qū)動(dòng)基因的存在。

新一代ALK靶向藥物更高效

克唑替尼的耐藥性加速了第二代ALK抑制劑的研發(fā)。第二代ALK抑制劑的結(jié)構(gòu)與克唑替尼明顯不同，故能夠用于克唑替尼耐藥后的治療，主要有以下幾種：

色瑞替尼是新的選擇性ALK抑制劑，對(duì)未經(jīng)克唑替尼或經(jīng)克唑替尼治療的患者均顯示療效很高。Ⅰ期試驗(yàn)中全部患者中緩解率（RR）為70%，對(duì)耐藥患者的有效緩解率為73%[2]。

Alectinib是一種強(qiáng)效的選擇性ALK抑制劑，其效力比克唑替尼強(qiáng)10倍。Ⅱ期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)客觀緩解率（ORR）達(dá)93.5%[3]，可見其強(qiáng)效性。Alectinib是一種強(qiáng)效的選擇性ALK抑制劑，能有效對(duì)抗大多數(shù)的ALK基因突變。比第一代的靶向藥物克唑替尼效果更好。

另外還有Brigatinib（AP26113）、Entrectinib、PF-06463922、ASP3026、TSR-011、X-396和CEP-28122/CEP-37440等ALK抑制劑也顯示出良好的耐受性和治療效果。此外HSP90（90kDa熱休克蛋白）抑制劑也在ALK陽性的NSCLC肺癌患者中顯示出高效的臨床治療效果[4]。

一項(xiàng)在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中展開的研究發(fā)現(xiàn)，在ALK陽性人群中有將近39%（7/18）的患者出現(xiàn)c-MET突變[5]，這說明c-MET基因突變與ALK突變存在關(guān)聯(lián)性。上述的ALK抑制劑中不乏有可兼用于c-MET突變的藥物種類，如克唑替尼、X-396還有HSP90類的ganetespib和AT13387。但Ceritinib、Alectinib對(duì)c-MET陽性患者無明顯效果。