研究上百年的老年癡呆癥，至今仍沒有找到準確的“敵人”，國外多種藥物均止步于臨床試驗。中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院胡文輝博士的研究團隊，在獨辟蹊徑研究8年后，其候選藥物已于近日完成臨床前研究，有望在年內(nèi)進入臨床試驗。之前美國有3個被寄予厚望的重磅候選新藥臨床試驗時夭折，而這個藥能否走到底？

　　現(xiàn)有藥物最多是“蜻蜓點水”

　　1906年，德國醫(yī)生阿洛依斯得到了一個剛過世的阿爾茲海默患者的大腦標本。這名女病人五年前被丈夫送到了精神病院，她無法與人正常交談，記憶嚴重衰退。她反復說：“我丟掉了自己。”

　　最初，人們都認為智力水平衰減是衰老的正?，F(xiàn)象，但女病人去世時才55歲，遠比其他出現(xiàn)癡呆癥狀的老年人年輕。這不尋常的年齡引起了阿爾茲海默的注意。顯微鏡下，女病人的大腦皮層滿布棕色斑塊，鮮明的病變組織造成神經(jīng)細胞大量死亡，大腦萎縮，這并非衰老的自然反應(yīng)，而是疾病。這種疾病最終以醫(yī)生的名字命名，即阿爾茨海默癥，俗稱老年癡呆癥，臨床上表現(xiàn)出記憶障礙、失語、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙等特征。

　　據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會2014年公布的一項數(shù)據(jù)顯示，全球患有阿爾茨海默病的患者約4400萬，中國以990萬位居世界第一。

　　發(fā)現(xiàn)老年癡呆的歷史已達百年，但現(xiàn)有的藥物卻“蜻蜓點水”，并沒有觸及它發(fā)病的內(nèi)在機理，雖能減緩病人認知能力的下降，卻不能改變發(fā)病進程。準確地說，老年癡呆至今卻仍是“不治之癥”。

　　美巨頭公司3支潛力股藥物夭折

　　“家族史、頭部外傷、甚至心理因素都被解釋為它的危險因素，但真正的發(fā)病機理還是不清楚，敵人是誰都不知道，這是研究老年癡呆癥最大的難題。”

　　2006年，胡文輝加入中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院，成立了抗老年癡呆新藥研發(fā)項目，在這個過程中，也目睹了美國3個被寄予厚望的重磅候選新藥的夭折。

　　“β淀粉樣蛋白假說”是早期藥物研發(fā)的主要策略，科學家們認為，老年癡呆癥產(chǎn)生的重要原因是細胞分泌了β淀粉樣蛋白，而蛋白在聚積后產(chǎn)生極強的神經(jīng)毒性作用。

　　美國兩大制藥巨頭公司的3個新藥均以這一學說為依據(jù)進行研究，與“漂亮”的動物實驗結(jié)果相比，Ⅲ期臨床實驗卻讓人大失所望，其中一種新藥甚至反其道而行，加速了病情的惡化。過億元的資金都打了水漂。還有其他蛋白假說也都試圖追根溯源，找出發(fā)病機理對癥下藥，如“Tau蛋白假說”。

　　另辟蹊徑廣州重在研究炎癥反應(yīng)

　　但各種基于這些假說而研制的藥物均沒逃脫失敗的命運。“動物體與人體存在差異，動物實驗成功不代表藥物對人有作用。另外，老年癡呆早期可能確實由這些因素誘發(fā)，但后續(xù)表現(xiàn)的卻是炎癥反應(yīng)，也許針對這些假說研制的藥物并不能在后期產(chǎn)生作用。”

　　神經(jīng)炎癥伴隨后期的病變過程，與病變區(qū)域的神經(jīng)元凋亡直接相關(guān)，基于這種理念，胡文輝另辟蹊徑，將藥物研制的視線轉(zhuǎn)移到了老年癡呆癥所出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)。于是，胡文輝課題組與廣州生物院的藥物研發(fā)體系和華南新藥創(chuàng)制中心合作，先后設(shè)計合成500多個化合物，“這些化合物好比是一個武器庫，我們不知道敵人是誰，只能運用各種武器去嘗試。”課題組綜合運用表型篩選、疾病動物模型的藥效評價和藥代毒理評價，確立了GIBH130為候選藥物，它以“哌達甲酮”為名申報臨床試驗。

　　300多只表現(xiàn)老年癡呆癥狀的模型小鼠隨后登場，口服哌噠甲酮片后，通過與對照組相比，發(fā)現(xiàn)這一神經(jīng)炎癥抑制劑能夠有效地透過血腦屏障，到達腦部發(fā)揮作用，“盡管這個藥物不太可能修復神經(jīng)元，但在前期和中期，它的介入能夠減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)造成的神經(jīng)元損傷，不同劑量能不同程度地改善模型動物的記憶和認知能力，從而有效緩解癡呆癥狀。”

　　“這個研究做了8年，最初研究的科研經(jīng)費也是東拼西湊。”胡文輝說，8年中，課題組申請了近10項國內(nèi)專利和1項國際專利，目前哌噠甲酮片已完成臨床前研究，正式向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請臨床試驗。“快的話，可能在年內(nèi)就能招募志愿者，進入臨床實驗。”

　　哌噠甲酮片能否走到底？“這還是個未知數(shù)，還要等到臨床試驗來說話。”