危險(xiǎn)分層與預(yù)防

　　20世紀(jì)60年代中期，人們對(duì)哪些是乳腺癌的危險(xiǎn)因素認(rèn)識(shí)還局限，只知道母親或姐姐（妹妹）中有人是乳腺癌，自己患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。真正揭開乳腺癌危險(xiǎn)因素的時(shí)間是在1981年——第一個(gè)揭示乳腺癌危險(xiǎn)因素的研究出現(xiàn)。

　　該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，家族中如果有BRCA1、BRCA2基因突變，其患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。隨后BRCA1、BRCA2基因突變檢測(cè)成了商業(yè)化，凸顯了針對(duì)高?；颊哌M(jìn)行有效降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)策略的必要性。

　　隨著對(duì)乳腺癌其他危險(xiǎn)因素的不斷認(rèn)識(shí)，新的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)可通過Gail模型或其他有效驗(yàn)證手段(包括Tyrer-Cuzick法)進(jìn)行確定。

　　針對(duì)不同患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層所產(chǎn)生的最重要結(jié)果是不一定每一位患者都要接受雙側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)（BPM）了，過去部分患者僅僅因?yàn)槿榉坑心[塊或多次活檢提示非反應(yīng)增生而需行BPM，其他沒有任何乳腺癌的高危因素，這一點(diǎn)非常不合理，可能對(duì)患者心理和生理產(chǎn)生巨大影響。

　　對(duì)于高?；颊?，手術(shù)仍然是降低風(fēng)險(xiǎn)的一種選擇。BPM可使BRCA1和BRCA2基因突變患者的發(fā)病率下降90%，但雙側(cè)輸卵管切除術(shù)卻只能使乳腺癌的發(fā)病率下降50%、卵巢癌的發(fā)病率下降約80%。針對(duì)高危人群的篩查，有研究結(jié)果表明：MRI較鉬靶或B超更好。

　　美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）P1研究結(jié)果表明，藥物預(yù)防同樣可以降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。該試驗(yàn)中，服用5年他莫昔芬可使雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌的發(fā)病率下降50%。

　　隨后的研究結(jié)果表明，雷洛昔芬可預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，該藥原本用于乳腺癌的治療，但療效甚微。芳香化酶抑制劑同樣被證明可降低乳ER陽性乳腺癌發(fā)病率。對(duì)于ER陰性乳腺癌目前只有手術(shù)可以降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

　　局部治療

　　20世紀(jì)60年代，乳腺癌根治術(shù)仍是乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。但NSABPB04試驗(yàn)將腋淋巴結(jié)陰性的患者分為根治術(shù)、全乳切除術(shù)加腋窩放療和全乳切除術(shù)，如果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，作腋窩淋巴結(jié)清掃（ALND）三組，結(jié)果表明患者在生存期方面沒有明顯差異。

　　該研究證實(shí)了乳腺癌是“全身性疾病”的假說，局部治療可能不能改變患者的生存期，這為改良根治術(shù)開啟了大門，同樣也為保乳手術(shù)（BCT）提供了臨床試驗(yàn)支持。

　　一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)BCT加全乳放療組患者的生存期與乳腺癌根治術(shù)組患者生存期無明顯差異，即使在長(zhǎng)期隨訪中兩組患者的生存期也沒明顯差異。隨著時(shí)間的推移，接受BCT后的局部復(fù)發(fā)率逐漸下降，并且與接受乳腺癌根治術(shù)患者局部復(fù)發(fā)率無明顯差異。ER陽性乳腺癌患者10年復(fù)發(fā)率大約為2%-3%，ER陰性乳腺癌患者為6%-8%。

　　腋窩淋巴結(jié)清掃作為整個(gè)乳腺癌治療過程中的一部分，同樣也發(fā)生了巨大變化。前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）在部分乳腺癌患者中已作為常規(guī)手術(shù)替代腋窩淋巴結(jié)清掃。SLNB是一種早期判斷淋巴結(jié)是否受累的檢查方法，可降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及其程度，改善術(shù)后生活質(zhì)量。

　　盡管在淋巴結(jié)陰性疾病患者中，SLNB可以代替ALND，但美國外科腫瘤學(xué)會(huì)（ACOSOG）的Z0011研究比較了正準(zhǔn)備接受BCT、僅有1顆或2顆淋巴結(jié)陽性的患者是否需要行ALND，發(fā)現(xiàn)有很大爭(zhēng)議。

　　該研究是在NSABPB04研究結(jié)果的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。NSABPB04研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且未接受淋巴結(jié)清掃與放化療的情況下，只有一半患者出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)侵犯。

　　Z0011研究比較了淋巴結(jié)陽性患者接受BCT+全乳放療與化療作為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案外，輔助治療是否可以縮小手術(shù)的范圍。與僅接受SLNB相比，接受ALND未能提高患者的生存期與局部復(fù)發(fā)率，而且顯著增加患者的復(fù)發(fā)率。

　　乳腺癌根治術(shù)可使患者的胸壁感覺永久性喪失，腫塊切除術(shù)與SLNB可使患者淋巴水腫的發(fā)病率增加。接受BCT患者的預(yù)后改善，但在美國接受乳腺癌根治術(shù)（特別是對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)）的患者越來越多，這似乎有點(diǎn)矛盾。研究表明這是患者的意愿，并非醫(yī)生推薦，了解患者為什么作出這樣的選擇對(duì)今后的治療選擇非常重要。

　　局部放療的演變

　　手術(shù)方式發(fā)生變化的同時(shí)，放療也出現(xiàn)了諸多變化。乳房切除術(shù)后放射治療（PMPT）近來被廣泛研究。長(zhǎng)久以來人們一直認(rèn)為有4顆或更多腋窩淋巴結(jié)侵犯的患者應(yīng)接受PMPT。

　　但2005年OxfordOverviewAnalysis的結(jié)果表明，乳腺癌根治術(shù)或BCT后接受RT可改善患者預(yù)后使乳腺癌局部治療產(chǎn)生很大的變化，之前所認(rèn)為的乳腺癌是一種“全身性疾病”的假說可能不成立。無論是淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性患者，局部放療都可以提高患者生存期。

　　輔助治療

　　20世紀(jì)50年代到60年代，乳腺癌患者即使接受乳腺癌根治術(shù)也會(huì)復(fù)發(fā)，那么原因到底是什么呢？研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤的微轉(zhuǎn)移正是手術(shù)治療失敗的主要原因。要想提高患者生存率，必須術(shù)后輔助化療；這個(gè)概念在今天已經(jīng)得到廣泛認(rèn)識(shí)。

　　Bonadonna等的一項(xiàng)早期研究結(jié)果表明，術(shù)后輔助環(huán)磷酰胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶（CMF方案）可改善患者預(yù)后。2005年OxfordOverviewAnalysis結(jié)果表明，對(duì)于年齡<50歲患者，術(shù)后輔助以包括蒽環(huán)類化療藥物的方案可使患者的死亡率下降38%；年齡在50-59歲的患者，術(shù)后輔助化療死亡率可下降20%。化療方案中如果包含紫杉類藥物可使患者的復(fù)發(fā)率和死亡率進(jìn)一步下降。

　　靶向治療

　　20世紀(jì)70年代，乳腺癌靶向藥物治療研究啟動(dòng)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬和所有的內(nèi)分泌治療都是針對(duì)雌激素受體蛋白，該蛋白在80%-90%的乳腺癌患者中表達(dá)。他莫昔芬可減少復(fù)發(fā)率，但不能延長(zhǎng)患者生存期，對(duì)于絕經(jīng)后的乳腺癌患者治療效果有限。

　　一項(xiàng)納入80，000例絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌患者薈萃分析結(jié)果表明，他莫昔芬可降低淋巴結(jié)陽性和淋巴結(jié)陰性患者的死亡率（前提是患者的激素受體陽性），其中<40歲患者的死亡率下降39%，>70歲患者的死亡率下降37%。

　　隨后的研究結(jié)果表明，芳香化酶抑制劑可提高患者的無疾病生存期（DFS），絕經(jīng)后乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療可減少治療的副作用，但內(nèi)分泌治療的最佳時(shí)機(jī)目前正在研究。部分研究結(jié)果表明（例如：ATLAS，ATTOM和MA17研究）內(nèi)分泌治療最少要持續(xù)10年。

　　HER2靶向治療

　　乳腺癌的治療已進(jìn)入分子分型時(shí)代，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽性乳腺癌在所有乳腺癌患者中約占20%-30%，靶向藥物出現(xiàn)之前，此類患者被認(rèn)為是預(yù)后較差的一類。HER2是乳腺癌明確的預(yù)后指標(biāo)。

　　作為第一個(gè)靶向HER2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問世改變了HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，自1998年在美國獲批上市治療晚期乳腺癌后，適應(yīng)癥逐漸擴(kuò)增至HER2陽性早期乳腺癌，影響了乳腺癌的診治模式。

　　所有關(guān)于乳腺癌術(shù)后輔助治療的臨床研究都提示，與單純手術(shù)相比，手術(shù)加抗HER2治療藥物曲妥珠單抗能提高患者DFS率，大部分臨床試驗(yàn)也顯示OS率有所提高。

　　對(duì)于HER2陽性晚期乳腺癌，體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已顯示曲妥珠單抗和多種化療藥物如紫杉類、鉑類等均有協(xié)同作用。對(duì)于蒽環(huán)類化療失敗的HER2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗可聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物；對(duì)于HER2與激素受體陽性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可采用曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療。

　　新輔助治療

　　目前抗HER2研究進(jìn)展一是方案優(yōu)化，一是針對(duì)HER2信號(hào)傳導(dǎo)通路的藥物開發(fā)。HER2是跨膜蛋白，針對(duì)細(xì)胞外區(qū)開發(fā)的藥物均為抗體如曲妥珠單抗等，針對(duì)細(xì)胞內(nèi)區(qū)的為酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼等。新的輔助化療藥物最初是用于不能接受手術(shù)的患者，目前在臨床中已廣泛使用。

　　多個(gè)研究結(jié)果表明，接受新輔助化療與術(shù)后輔助化療患者的生存期無明顯差異。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較高的患者，新的化療藥物可減輕腫瘤負(fù)荷，為BCT創(chuàng)造條件，并且對(duì)于淋巴結(jié)陰性患者可減少腋窩淋巴結(jié)的清掃。

　　個(gè)體化治療

　　過去的50年，隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)的不斷了解，其治療也發(fā)生了變化。NSABPB04結(jié)束了乳腺癌根治術(shù)時(shí)代，化療同樣可使大部分患者受益。乳腺癌并非單一疾病，以往針對(duì)所有患者的單一化療方案已不再適用，針對(duì)不同患者的個(gè)體化治療時(shí)代即將來臨。

　　正在進(jìn)行的TailRx，Mindact和RxPonder試驗(yàn)將告訴我們哪類患者ER陽性，是否有淋巴結(jié)侵犯，哪類患者適合單純化療與內(nèi)分泌治療，哪類患者對(duì)現(xiàn)有的治療方案耐藥，需要輔助新的靶向藥物，這些結(jié)果都非常值得期待。

　　此外，盡管目前針對(duì)乳腺癌的治療方法有手術(shù)，放療和化療等，但這些方法如何靈活運(yùn)用來提高患者生存率還需要進(jìn)一步研究。

　　放療盡管局部治療有效，也可防止局部復(fù)發(fā)，對(duì)提高患者生存期也有一定作用，但化療可顯著降低患者的局部復(fù)發(fā)率。這些治療方案的整合是未來研究的一個(gè)重點(diǎn)。

　　總體來說，過去的50年是令人振奮的50年，乳腺癌的治療從傳統(tǒng)的乳腺癌根治術(shù)與放療轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄Ｊ?、個(gè)體化治療，提高了患者的生存率。未來的50年，希望在乳腺癌的預(yù)防、診斷與治療上有更大的進(jìn)展。