感染性疾病是急診科常見的疾病之一，由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）是膿毒癥最根本的病理生理學(xué)改變。膿毒癥早期的病理生理改變是功能性的、可逆的。因此，如何運(yùn)用更有效的手段對感染性疾病患者進(jìn)行早期診斷、鑒別診斷、預(yù)后評估和治療監(jiān)測從而提高治療效果、降低疾病死亡率是目前急診醫(yī)師共同關(guān)注的重點(diǎn)。

　　近日，由中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會主辦、羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司協(xié)辦的"感染診斷新技術(shù)臨床應(yīng)用中國行2014"啟動會暨專家研討會在北京召開，由中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會會長、北京協(xié)和醫(yī)院急診科主任于學(xué)忠教授擔(dān)任大會主席。

　　與會國內(nèi)權(quán)威急診專家針對使用體外診斷標(biāo)志物輔助細(xì)菌感染的診斷、鑒別診斷、病情評估、預(yù)后監(jiān)測，合理應(yīng)用抗生素等話題進(jìn)行了深入交流，重點(diǎn)探討了感染標(biāo)志物降鈣素原（PCT）與白介素6（IL-6）的臨床應(yīng)用價值。"感染診斷新技術(shù)臨床應(yīng)用中國行2014"將覆蓋全國10個省市，旨在通過與全國各地區(qū)急診醫(yī)師的學(xué)術(shù)研討和互動交流，推進(jìn)感染診斷技術(shù)在急診感染領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展，造福更多患者。

　　動態(tài)監(jiān)測PCT，優(yōu)化感染性疾病管理

　　作為血清降鈣素（CT）的前肽物質(zhì)，PCT在炎癥刺激特別是細(xì)菌感染或膿毒血癥狀態(tài)下，機(jī)體各個組織、多種細(xì)胞類型均可產(chǎn)生PCT并釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)。PCT在感染開始后的最初3小時即可測得，6-12小時后可達(dá)到最高峰值，與傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物相比，PCT的半衰期接近24小時，且?guī)缀醪皇苣I功能狀態(tài)、激素治療的影響。獨(dú)特的生物學(xué)特點(diǎn)，使PCT對機(jī)體感染的反映具有快速準(zhǔn)確的特征。研究證明，在診斷感染性疾病時，PCT的敏感度和特異度均優(yōu)于其他標(biāo)志物。動態(tài)監(jiān)測PCT水平有助于疾病早期診斷、指導(dǎo)抗生素治療、評估病情進(jìn)展程度、判斷預(yù)后結(jié)果，其臨床意義已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可。

　　《美國重癥成人患者新發(fā)發(fā)熱指南》（2008版）認(rèn)為：血清PCT水平與內(nèi)毒素活性檢測可以用作鑒別感染是否發(fā)熱或膿毒癥表現(xiàn)的原因一種輔助診斷工具（2級推薦）；《歐洲成人下呼吸道感染歐洲指南》（2011版）推薦PCT檢測可以用于指導(dǎo)停用抗生素，指導(dǎo)縮短治療療程、顯著改善社區(qū)獲得性肺炎（CAP）病情嚴(yán)重程度評估風(fēng)險、有助于檢測出需要抗生素治療的慢性阻塞型肺疾病的加重患者。

　　2012年9月發(fā)表的《降鈣素原PCT急診臨床應(yīng)用的專家共識》（以下簡稱為"共識"）指出：膿毒癥患者的PCT水平明顯高于非膿毒癥患者。細(xì)菌性膿毒癥患者的PCT水平顯著高于非細(xì)菌性膿毒癥。且PCT升高對細(xì)菌感染導(dǎo)致的膿毒癥特異性很高，因此可作為診斷膿毒癥和鑒別嚴(yán)重細(xì)菌感染的生物標(biāo)志物。如《共識》建議，PCT質(zhì)量濃度低于0.05ng/ml為正常值；當(dāng)PCT質(zhì)量濃度介于0.05－0.5ng/ml之間，患者無或輕度全身炎癥反應(yīng)，可能為局部炎癥或局部感染，建議查找感染或者其他導(dǎo)致PCT增高的病因；PCT質(zhì)量濃度在0.5－2ng/ml區(qū)間浮動，表示中度全身炎癥反應(yīng)，可能存在感染，也可能是嚴(yán)重創(chuàng)傷、大型手術(shù)、心源性休克等情況，建議查找可能的感染因素，如果發(fā)現(xiàn)感染、建議6-24小時內(nèi)復(fù)查PCT；當(dāng)PCT質(zhì)量濃度升至2－10ng/ml，很可能為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克，具有高度器官功能障礙風(fēng)險，建議每日復(fù)查PCT。如果PCT持續(xù)水平（>4天）：重新考慮膿毒癥治療方案；而當(dāng)PCT質(zhì)量濃度超過10ng/ml時，幾乎均為嚴(yán)重細(xì)菌性膿毒癥或膿毒性休克，常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡風(fēng)險，建議每日監(jiān)測PCT以評價治療效果。

　　在一項(xiàng)納入巴西圣保羅大學(xué)附屬醫(yī)院592位ICU中長期（>6天）住院重癥患者的研究中，所有患者由主治醫(yī)師采用美國胸科醫(yī)師學(xué)會和危重病醫(yī)學(xué)會（ACCP-SCCM）分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，每日檢測患者的C反應(yīng)蛋白（CRP）、PCT、IL-6水平。患者出院后進(jìn)行獨(dú)立的整體臨床評估及ACCP-SCCM分類作為對照參考標(biāo)準(zhǔn)。研究結(jié)果表明，PCT鑒別診斷嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克的能力優(yōu)于CRP（ROC曲線下面積為0.952），當(dāng)其數(shù)值在0.5-1ng/ml之間時，提示應(yīng)每日密切監(jiān)測臨床生命體征及PCT水平。

　　由于PCT水平能夠準(zhǔn)確反應(yīng)治療效果，因此動態(tài)監(jiān)測PCT水平的變化趨勢可以指導(dǎo)抗生素的合理應(yīng)用，減少臨床非必需抗生素的使用和ICU的再感染率，降低耐藥率和不良反應(yīng)發(fā)生率，減少膿毒癥患者的住院時間。2013年發(fā)表于BMCInfectiousDiseases的一篇回顧性研究分析結(jié)合了2005-2009年期間按PCT指導(dǎo)流程治療膿毒癥及器官功能衰竭的141名ICU成人患者的數(shù)據(jù)，設(shè)定如出現(xiàn)以下情況則停止抗生素治療：1）感染的臨床癥狀體征改善，PCT水平降至≤1ng/ml；或2）PCT水平>1ng/ml，但在3天內(nèi)下降原水平的25-30%。研究結(jié)果證實(shí)，與2005年基線數(shù)據(jù)相比，抗生素治療時間以每年1.0天的速度從14.3±1.2天下降至2009年的9.0±1.7天(p=0.02），而ICU再感染率以每年35.1%的速度從0.31±0.07下降至0.08±0.06（p=0.014），28天死亡率平均每年減少22.4%（p=0.133），ICU住院天數(shù)減少2.7天/年(p<0.001）。因此，在真實(shí)臨床環(huán)境中，應(yīng)用PCT指導(dǎo)抗生素治療可減少ICU膿毒癥患者的抗生素治療時間，且不影響臨床預(yù)后。

　　此外，動態(tài)監(jiān)測PCT水平對于ICU膿毒癥患者死亡率與存活率有很好的預(yù)測作用。在最初72小時重癥監(jiān)護(hù)期間，應(yīng)密切關(guān)注患者PCT水平的變化，進(jìn)行反復(fù)的風(fēng)險評估。據(jù)統(tǒng)計，72小時內(nèi)PCT下降至少80%時，死亡率陰性預(yù)測值約為90%。當(dāng)PCT水平不下降或升高時，死亡陽性預(yù)測值約達(dá)50%。

　　PCT聯(lián)合IL6--優(yōu)秀的膿毒癥預(yù)測指標(biāo)

　　作為白細(xì)胞介素的一種細(xì)胞因子，白介素6（IL-6）主要由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)及造血功能，并在機(jī)體的抗感染免疫反應(yīng)中起重要作用。一項(xiàng)內(nèi)毒素刺激的人體試驗(yàn)顯示，IL-6的血清濃度水平增高早于PCT和CRP，證明IL-6作為生物標(biāo)志物可能具有早期診斷的價值。盡管IL-6半衰期只有1小時，但是能夠在感染早期快速升高實(shí)現(xiàn)早期預(yù)測，同時其升高水平與疾病嚴(yán)重程度、死亡率相關(guān)，可作為有效的預(yù)后指標(biāo)。在重癥醫(yī)學(xué)/急診、早發(fā)型新生兒膿毒癥、創(chuàng)傷危險分層/預(yù)后、術(shù)后風(fēng)險等領(lǐng)域的應(yīng)用，尤為突出。

　　一項(xiàng)以539例急診成人患者為對象的單中心前瞻性隨訪研究，在入院時采集患者血樣本，將患者分為5組--無SIRS或細(xì)菌感染（59例）、細(xì)菌感染但無SIRS（68例）、SIRS但無細(xì)菌感染（54例）、膿毒癥（309例）和嚴(yán)重膿毒癥（49例），用羅氏診斷試劑盒ECLIA測定IL-6水平變化，旨在研究CPR、PCT和IL-6在急診科鑒別嚴(yán)重膿毒癥的診斷價值。研究發(fā)現(xiàn)，急診入院時，IL-6與PCT的中值，嚴(yán)重膿毒癥組顯著高于其他組，可作為嚴(yán)重膿毒癥的早期預(yù)測指標(biāo)。

　　作為膿毒癥預(yù)后的生物標(biāo)志物，入院時IL-6>1,000ng/ml，預(yù)示患者死亡高風(fēng)險。老年膿毒癥患者，出院時IL-6較高者，全因死亡率較高。對膿毒癥患者的0、12、24、48、72、96小時連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，膿毒癥生存者的IL-6水平快速降低，24小時可以降低86%，而膿毒癥死亡患者IL-6水平則會延遲降低。

　　膿毒癥是新生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一，每1,000名新生兒中就可能有1-10人發(fā)病。按照發(fā)病時間，新生兒膿毒癥可分為早發(fā)型（出生后72小時內(nèi)）和遲發(fā)型（出生后72小時后），而早發(fā)型新生兒膿毒癥的臨床癥狀和體征比較模糊，出現(xiàn)呼吸窘迫和過敏性的現(xiàn)象不典型，不易與其他非感染性疾病鑒別診斷，其臨床結(jié)局與早期治療直接相關(guān)。因此實(shí)現(xiàn)早期診斷，選用合適的抗生素治療十分重要。IL-6是早發(fā)型新生兒膿毒癥最有力的預(yù)后指標(biāo)。抗生素治療24小時時，IL-6水平在生存患者中降低，在死亡患者中持續(xù)升高。一項(xiàng)對123例疑似早發(fā)型膿毒癥的新生兒進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，PCT和IL-6聯(lián)合檢測具有高敏感性（71%）和高特異性（88%）（PCT界值為25ng/mL，IL-6界值為250pg/mL），能夠預(yù)測早發(fā)型新生兒膿毒癥。

　　創(chuàng)傷患者和術(shù)后患者亦有發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險，應(yīng)用生物標(biāo)志物檢測有助于其診斷和預(yù)后。研究表明，創(chuàng)傷后第1天，最后發(fā)展為膿毒癥的患者IL-6水平最高，創(chuàng)傷后1－5天，最后發(fā)展為膿毒癥的患者PCT水平均高于感染的非膿毒癥患者，因此PCT和IL-6聯(lián)合應(yīng)用能快速準(zhǔn)確鑒別膿毒癥患者。在創(chuàng)傷患者到達(dá)醫(yī)院后4小時內(nèi)，IL-6水平與創(chuàng)傷程度呈正相關(guān)。在入院后各個時間節(jié)點(diǎn)，死亡患者的IL-6水平顯著高于生存者。因此，IL-6可以幫助創(chuàng)傷患者進(jìn)行危險分層和預(yù)后評估。而在術(shù)后膿毒癥生存患者中，PCT和IL-6濃度水平顯著低于膿毒癥死亡患者。PCT和IL-6可以作為創(chuàng)傷及術(shù)后患者膿毒癥和死亡風(fēng)險的早期預(yù)測指標(biāo)。

　　值得注意的是，IL-6并不是感染的特異性指標(biāo)，細(xì)菌感染、病毒感染、自身免疫、外傷等均會引起IL-6升高。在實(shí)際操作中，即使是在血標(biāo)本采集后，內(nèi)毒素和一些細(xì)胞因子可能誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生，標(biāo)本最好采集在無內(nèi)毒素的試管內(nèi)，迅速分離血清、冷藏。IL-6僅是一個生物學(xué)指標(biāo)，臨床上只能幫助確診，并不能作為排除膿毒癥或高風(fēng)險患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有的臨床診斷及治療策略的制訂仍都必須結(jié)合患者的臨床癥狀和其他檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。PCT聯(lián)合IL-6檢測可以避免單一指標(biāo)對感染類別判斷的誤差，及時幫助臨床醫(yī)師盡快確定患者的治療方案，進(jìn)而提高患者治療成功率，具有重要的臨床應(yīng)用價值。