帕金森病是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要影響運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，晚期還會(huì)出現(xiàn)癡呆、抑郁問題，威脅著數(shù)百萬人的健康。

同阿爾茨海默病一樣，帕金森病也是個(gè)藥物研發(fā)的一個(gè)大坑，目前也沒有有效的治愈手段。不過，與阿爾茨海默病這個(gè)耗費(fèi)了數(shù)千億美元的天坑相比，帕金森病的藥物研發(fā)卻有峰回路轉(zhuǎn)的一天……

最近，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的岳振宇教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種已經(jīng)被批準(zhǔn)的藥物腺苷基鈷銨（維生素B12，VB12）可能具有治療帕金森病的作用。他們證實(shí)，VB12能夠?qū)Ｒ恍缘匾种圃谂两鹕≈衅鹬匾饔玫腖RRK2激酶，保護(hù)神經(jīng)元，部分恢復(fù)期功能。

而且，VB12是一種機(jī)制全新的LRRK2抑制劑，在專一性、抑制效率、突破血腦屏障的能力、進(jìn)入細(xì)胞的方式以及副作用上都有不俗的優(yōu)勢(shì)。結(jié)合帕金森病患者缺乏VB12的流行病學(xué)證據(jù)，相信這次的發(fā)現(xiàn)將為帕金森病的治療開辟新的道路。相關(guān)論文發(fā)表在著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》上[1]，論文的第一作者是AdamSchaffner博士。

目前，人們對(duì)帕金森病的認(rèn)識(shí)還不是很透徹。帕金森病患者的一個(gè)典型特征是大腦特定區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元丟失，多巴胺分泌大幅減少?，F(xiàn)有的治療方法只能減輕癥狀，卻不能阻止病情的發(fā)展[2]。

后來，人們發(fā)現(xiàn)一個(gè)叫LRRK2的基因突變，會(huì)使得LRRK2蛋白激酶過度活躍，引發(fā)各種脅迫，具有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，可能是引發(fā)帕金森病的重要原因。隨后又有研究發(fā)現(xiàn)，沒突變的正常LRRK2蛋白也在帕金森病的發(fā)生中起著重要作用。因此，抑制LRRK2蛋白是目前治療帕金森病的熱門方向[3]。

由于LRRK2蛋白是一個(gè)激酶，需要ATP來發(fā)揮作用，所以當(dāng)前抑制劑主流是阻止ATP與LRRK2蛋白結(jié)合。但之前的LRRK2抑制劑普遍存在一些問題，如特異性不足、無法通過血腦屏障、有一定毒性等[4]。

面對(duì)這種局面，岳振宇教授團(tuán)隊(duì)也在積極尋求解決的辦法。

他們從小鼠大腦組織中提純了LRRK2蛋白，在體外對(duì)2080種已被FDA批準(zhǔn)的藥物，進(jìn)行高通量篩選。從這些藥物中還真找到了優(yōu)異的LRRK2抑制劑，而且還是大家很熟悉的VB12（商品名叫腺苷基鈷銨，AdoCbl）。

在人類細(xì)胞中，VB12對(duì)LRRK2激酶的抑制同樣有效，抑制效率很高。而且，無論是突變體形式還是野生型形式的LRRK2蛋白，都會(huì)被VB12抑制。

隨后，他們還發(fā)現(xiàn)VB12抑制LRRK2激酶的機(jī)制，與之前的抑制劑都不一樣。VB12會(huì)直接結(jié)合到LRRK2激酶上，阻礙其與底物發(fā)生作用。并且還能改變LRRK2激酶的構(gòu)象，阻止其變成二聚體，而二聚體形式被認(rèn)為與激酶活性關(guān)。這個(gè)全新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，也為我們未來開發(fā)新的抑制劑藥物，提供了更多的選擇。

當(dāng)然，重點(diǎn)是要看VB12對(duì)受到突變的LRRK2激酶毒害的神經(jīng)細(xì)胞，是否具有保護(hù)作用。

研究人員分別在線蟲和果蠅模型中都證實(shí)，VB12能降低LRRK2蛋白的活性，拯救多巴胺能神經(jīng)元的衰退表型。而且行為學(xué)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，這些動(dòng)物的病癥被減緩。

隨后，他們構(gòu)建了LRRK2突變的帕金森病小鼠模型，檢測(cè)VB12對(duì)哺乳動(dòng)物的治療效果。發(fā)現(xiàn)VB12能抑制神經(jīng)元的凋亡，并且濃度越高，效果越好。進(jìn)一步檢測(cè)還發(fā)現(xiàn)，VB12能挽救受損神經(jīng)元分泌多巴胺的能力。

而且，VB12對(duì)靶標(biāo)蛋白的選擇很專一，在各個(gè)動(dòng)物中都沒有發(fā)現(xiàn)會(huì)引起明顯的副作用。以上結(jié)果都表明，VB12是一個(gè)非常有潛力的治療帕金森病的藥物。

不僅如此，之前就有研究發(fā)現(xiàn)，人體中VB12的缺乏與帕金森病息息相關(guān)。

VB12在人體中發(fā)揮著重要的生理功能，缺乏VB12會(huì)導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而帕金森病患者常出現(xiàn)VB12水平低的現(xiàn)象[5，6]。最近的一項(xiàng)研究還表明，低水平的VB12與帕金森病更嚴(yán)重的預(yù)后有關(guān)[7]。我們還報(bào)道過腸道微生物失調(diào)與帕金森病有關(guān)，而VB12的吸收需要腸道微生物的幫助。

VB12作為人體的必需物質(zhì)，本身就具有穿透血腦屏障的能力，而且細(xì)胞上就有VB12的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)通道，它能無阻地進(jìn)入細(xì)胞。這些證據(jù)都表明，VB12對(duì)治療帕金森病具有巨大的潛力。

目前，由于各種各樣問題的存在，針對(duì)LRRK2激酶的抑制劑還沒有能夠進(jìn)入臨床應(yīng)用的。VB12這個(gè)優(yōu)秀LRRK2抑制劑的發(fā)現(xiàn)，將為帕金森病患者帶來新的希望。

當(dāng)然，最終還是要看臨床試驗(yàn)的結(jié)果。