乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染是世界范圍內(nèi)原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（HCC，簡稱肝癌）的發(fā)病主因，東亞地區(qū)尤為突出。我國是肝炎大國，特別是HBV感染人群基數(shù)龐大，因此有“HBV感染—肝硬化—肝癌”三部曲之說。大多數(shù)HCC患者一經(jīng)確診即為進(jìn)展期，治療棘手，預(yù)后差。

　　雖然進(jìn)展期肝癌靶向治療探索不斷，但10年間僅有一種藥物穩(wěn)坐一線治療“頭把交椅”，那就是索拉非尼。索拉非尼是一種口服多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤機(jī)制，既可直接抑制腫瘤細(xì)胞生長，又可阻斷腫瘤新生血管生成。

　　經(jīng)過兩項(xiàng)國際多中心，隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)SHARP[1]和Oriental[2]研究證實(shí)，索拉非尼可以延緩進(jìn)展期肝癌患者的腫瘤進(jìn)展，延長生存期。而大多數(shù)中國患者存在HBV感染的現(xiàn)實(shí)困境，是否會(huì)對(duì)索拉非尼等靶向治療的療效產(chǎn)生影響，它們之間的“愛恨情仇”到底如何上演，值得思考。

　　Oriental研究啟示

　　在亞太地區(qū)開展的Oriental（亦稱Asia-Paci?cregion）研究中，入組的226例進(jìn)展期肝癌患者來自中國的占86%，HBV陽性占73%。索拉非尼對(duì)比安慰劑結(jié)果顯示，前者的中位總生存（OS）較后者延長47%（6.5個(gè)月vs.4.2個(gè)月），中位至疾病進(jìn)展時(shí)間延長了1倍（2.8個(gè)月vs.1.4個(gè)月），疾病控制率得到顯著提高（35%vs.16%）。

　　在HBV感染者占比巨大的臨床研究中取得陽性結(jié)果，提示索拉非尼獲益對(duì)肝炎病毒背景不怎么挑剔。2012年進(jìn)一步的Oriental亞組分析[3]表明，不論患者是否合并有HBV感染，索拉非尼組相對(duì)于安慰劑組均顯示出明顯的生存獲益（HBV陽性：5.9個(gè)月vs.4.1個(gè)月；HBV陰性：6.7個(gè)月vs.3.0個(gè)月）。見下圖。

　　SHARP+Oriental驗(yàn)證

　　2016年，日本東京召開的亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（APASL）年會(huì)上，來自西班牙巴塞羅那大學(xué)的JordiBruix教授報(bào)告了SHARP和Oriental兩項(xiàng)試驗(yàn)的匯集分析[4]，提取了這兩項(xiàng)研究中共827例肝癌患者的數(shù)據(jù)，以鑒別HCC的預(yù)后因子和索拉非尼療效的預(yù)測因子。

　　以HBV和HCV感染狀態(tài)進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，和安慰劑組相比，無論是否存在HBV或HCV感染，索拉非尼組均有一致性生存獲益，而HCV感染的病人可能生存獲益更大：

　　在HBV背景亞組中，感染患者的中位OS分別為6.5個(gè)月（索拉非尼組）和4.8個(gè)月（安慰劑組），非感染患者分別為9.9個(gè)月和7.4個(gè)月；

　　在HCV背景亞組中，感染患者的中位OS分別為14個(gè)月（索拉非尼組）和7.9個(gè)月（安慰劑組），非感染患者分別為7.6個(gè)月和6.8個(gè)月。

　　JCO文章分析

　　在肝炎病毒，尤其是HBV對(duì)索拉非尼的療效影響方面，近期老牌腫瘤雜志JCO發(fā)表了一項(xiàng)“回鍋肉”——單個(gè)病例數(shù)據(jù)的Meta分析（IPDMA）[5]，納入了3項(xiàng)以索拉非尼為對(duì)照的Ⅲ期頭對(duì)頭研究。遺憾的是，這三項(xiàng)分別驗(yàn)證布立尼布、舒尼替尼和利尼伐尼非劣效性的臨床試驗(yàn)均以失敗告終，原因除了生存獲益不及預(yù)期外，主要是耐受性差，毒副作用大。

　　JCO的這篇meta分析，收集了三項(xiàng)研究共3256例進(jìn)展期肝癌患者數(shù)據(jù)。在有肝炎感染狀態(tài)的2863例患者中，HBV陽性且HCV陰性占比達(dá)到51%（n=1474）。

　　在HBV（+）HCV（-）的患者中，與其他三種失敗的靶向藥物相比，索拉非尼帶來的生存獲益具有一致性，中位OS（7.8個(gè)月、7.2個(gè)月、8.1個(gè)月）均優(yōu)于前面幾個(gè)研究中的安慰劑治療。見下方森林圖。

　　此外，在HCV（+）HBV（-）的患者中，索拉非尼對(duì)比其他三種藥物的優(yōu)勢更加明顯，中位OS分別為13.1個(gè)月（布立尼布8.6個(gè)月）、12.5個(gè)月（舒尼替尼10.3個(gè)月）和11.9個(gè)月（利尼伐尼9.6個(gè)月），印證了2016APASL大會(huì)上SHARP/Oriental匯集分析中HCV感染患者可能獲益更多的分析。

　　結(jié)語

　　HBV慢性感染既是肝癌的重要誘因，又加劇了肝癌的發(fā)展。在這樣的肝炎背景下，靶向治療的療效是否會(huì)受到干擾，是臨床醫(yī)生在用藥過程中不能忽視的問題。

　　不論是奠定索拉非尼進(jìn)展期肝癌一線靶向“江湖地位”的SHARP研究，還是極具東方特色的Oriental研究，以及最近JCO發(fā)表的meta分析，都印證了無論是否存在HBV感染，患者都有明確的生存獲益。

　　但需要注意的是，臨床抗腫瘤治療不能忽視肝炎病毒的威脅，抗病毒同樣重要。而肝癌靶向治療與肝炎病毒之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，仍有待更多的研究去解答。