美國制藥巨頭默沙東（Merck&Co）在研PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）近日在美國監(jiān)管方面?zhèn)鱽硐灿?，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)擴(kuò)大Keytruda黑色素瘤適應(yīng)癥，用于一線治療晚期（不可切除性或轉(zhuǎn)移性）黑色素瘤。之前，F(xiàn)DA已授予Keytruda一線治療晚期黑色素瘤的優(yōu)先審查資格。

　　此次批準(zhǔn)，標(biāo)志著Keytruda在晚期黑色素瘤方面收獲的第2個適應(yīng)癥，Keytruda也由此成為FDA批準(zhǔn)用于一線治療無論BRAF狀態(tài)如何的晚期黑色素瘤的首個PD-1免疫療法。

　　上月底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)百時美施貴寶PD-1免疫療法Opdivo作為單藥療法一線治療BRAFV600野生型晚期黑色素瘤，但拒絕批準(zhǔn)Opdivo單藥一線治療BRAFV600突變陽性晚期黑色素瘤的申請。這也意味著，一線治療晚期黑色素瘤方面，Keytruda適用人群較Opdivo更廣。此次批準(zhǔn)，無疑是本年度圣誕節(jié)來臨之際FDA送給默沙東的最大禮物。

　　此次擴(kuò)大批準(zhǔn)，是基于一項(xiàng)多中心、對照III期KEYNOTE-006研究的數(shù)據(jù)。該研究在834例不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展，這些患者之前未接受過百時美免疫療法Yervoy(易普利姆瑪，ipilimumab)并且至多接受過一種其他系統(tǒng)治療。研究中，患者隨機(jī)（1：1：1）分配至Keytruda（10mg/kg，每2周一次，n=279）、Keytruda（10mg/kg，每3周一次，n=277）、Yervoy（3mg/kg，每3周一次，n=278）。主要終點(diǎn)為總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR）。數(shù)據(jù)顯示，一線治療晚期黑色素瘤時，與Yervoy相比，Keytruda在總生存期（OS）方面表現(xiàn)出顯著的優(yōu)越性：與Yervoy相比，Keytruda10mg/kg/每2周一次治療使患者死亡風(fēng)險顯著降低37%（HR=0.63，95%CI：0.47，0.83；p<0.001）；Keytruda10mg/kg/每3周一次治療使患者死亡風(fēng)險顯著降低31%（HR=0.69，95%CI：0.52，0.90；p=0.004）。

　　無進(jìn)展生存期（PFS）方面，Keytruda也表現(xiàn)出相對于Yervoy的顯著優(yōu)越性：與Yervoy治療組（中位PFS=2.8個月，95%CI：2.8，2.9）相比，Keytruda10mg/kg/每2周一次治療組（中位PFS=5.5個月，95%CI：3.4，6.9；p<0.001）和Keytruda10mg/kg/每3周一次治療組（中位PFS=4.1個月，95%CI：2.9，6.9；p<0.001）中位PFS顯著延長，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低42%。

　　總緩解率（ORR）方面，Keytruda也表現(xiàn)出相對于Yervoy的顯著優(yōu)越性：Yervoy治療組ORR為12%（95%CI：8，16）、部分緩解率（PRR）為10%、完全緩解率（CRR）為1%；Keytruda10mg/kg/每2周一次治療組ORR為34%（95%CI：28，40）、PRR為29%、CRR為5%，94例患者實(shí)現(xiàn)客觀緩解，緩解持續(xù)時間為1.4-8.2個月；Keytruda10mg/kg/每3周一次治療組ORR為33%（95%CI：27，39）、PRR為27%、CRR為6%，91例患者實(shí)現(xiàn)客觀緩解，緩解持續(xù)時間為1.4-8.1個月。

　　PD-L1狀態(tài)：8%的患者為PD-L1陽性黑色素瘤，18%的患者為PD-L1陰性黑色素瘤，2%的患者PD-L1狀態(tài)未知（PD-L1陽性：≥1%腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1）。BRAF狀態(tài)：36%的患者為BRAF突變，其中46%之前接受過一種BRAF抑制劑治療。攜帶BRAFV600E突變的黑色素瘤患者不被要求接受BRAF抑制劑療法。安全性方面，最常見的不良反應(yīng)為疲勞（KeytrudavsYervoy：28%vs28%）、腹瀉（Keytruda26%）、皮疹（KeytrudavsYervoy：24%vs23%）、惡心（Keytruda21%）。

　　PD-1/PD-L1免疫療法是當(dāng)前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。當(dāng)前，PD-1/PD-L1免疫治療領(lǐng)域競爭異常激烈，市場峰值高達(dá)350億美元，該領(lǐng)域的佼佼者包括百時美施貴寶、默沙東、羅氏、阿斯利康。目前，各大巨頭正在火速推進(jìn)各自的臨床項(xiàng)目，調(diào)查單藥療法和組合療法用于多種癌癥的治療，以徹底發(fā)掘該類藥物的最大臨床潛力。