免疫療法對癌癥的長效緩解足以讓那些最嚴(yán)苛的腫瘤學(xué)家也開始認(rèn)為他們的患者還有被治愈的希望。遺憾的是，免疫療法只能在一小部分癌癥患者中產(chǎn)生治療反應(yīng)。因此，免疫療法面臨的最大問題不是如何保持長效，而是如何在治療一開始就使患者產(chǎn)生治療反應(yīng)。

　　自然雜志發(fā)表的一篇論文報(bào)道了在這一方面取得的最新進(jìn)展，讓免疫療法對最難治療的一種癌癥產(chǎn)生療效。在一項(xiàng)包括12名患者的臨床試驗(yàn)中，來自杜克大學(xué)的科學(xué)家使用樹突狀細(xì)胞疫苗和用于在免疫位點(diǎn)引起炎癥并作為佐劑使用的破傷風(fēng)加強(qiáng)劑治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，并顯著延長了這些受試者的壽命。

　　該論文作者指出，只接受樹突狀細(xì)胞疫苗的癌癥患者的中位存活期為18.5個(gè)月，與接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者的存活期相當(dāng)。

　　而在6名同時(shí)接受破傷風(fēng)加強(qiáng)劑的患者中，其中三名在三年后該項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)仍然健在。其中一名患者甚至存活至今，從醫(yī)生告訴她只剩幾個(gè)月壽命時(shí)算起已過去差不多九年時(shí)間。

　　當(dāng)然，很多在少量患者中看似非常有效的治療在樞紐性試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的嚴(yán)苛要求之下變得大為遜色。但是ReinerLaus向BioWorldInsight指出，對于死亡率最高的疾病而言，即使是小范圍的治療成功也具有深遠(yuǎn)意義。

　　虛擬公司

　　Laus是艾凡免疫醫(yī)學(xué)公司的總裁兼CEO，這家公司從最初成立至今一直以虛擬公司的模式運(yùn)行，其已將杜克大學(xué)這一臨床試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)技術(shù)進(jìn)行了轉(zhuǎn)讓。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)在杜克大學(xué)進(jìn)行，而這一技術(shù)也正是在那里被成功開發(fā)。艾凡公司目前正在為更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)籌集資金，研究對象為自然雜志發(fā)表的樹突狀細(xì)胞疫苗和靶向同一抗原的現(xiàn)有多肽疫苗。

　　Laus指出，雖然這一研究中使用的強(qiáng)化劑在學(xué)術(shù)界引起強(qiáng)烈反響，但其中的抗原選擇也值得人們關(guān)注。該抗原為特異表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的pp65分子，但卻是一種源于巨細(xì)胞病毒（CMV）的病毒蛋白。

　　許多腫瘤靶標(biāo)可以逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，這是因?yàn)檫@些腫瘤靶標(biāo)仍然是人體蛋白。但是對于突變的腫瘤靶標(biāo)，例如病毒蛋白，"免疫系統(tǒng)會(huì)毫不猶豫地發(fā)起攻擊，并且很有可能取得勝利"，Lausr如是說。

　　靶向pp65的另外一個(gè)優(yōu)勢在于它表達(dá)于多種類型的腫瘤細(xì)胞，包括乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌，這些癌癥類型占所有癌癥病例的大多數(shù)。CMV是一種皰疹病毒，大部分美國人從幼年時(shí)期開始就患有慢性CMV感染。因?yàn)轶w內(nèi)大量的T細(xì)胞可以抑制這一感染，所以通常不會(huì)引起任何癥狀。但是在免疫受損的腫瘤微環(huán)境中，CMV會(huì)被再次激活，由于病毒仍然被抑制在健康細(xì)胞內(nèi)，這些病毒在偶然情況下成為腫瘤特異性抗原。

　　Laus相信癌癥疫苗會(huì)最終成為癌癥免疫療法的重要手段，但樹突狀細(xì)胞疫苗是否會(huì)成為免疫療法中的關(guān)鍵成分則難以預(yù)測。Laus參與了Provenge(sipuleucel-T)的研發(fā)（見210年4月29日和2014年11月11日出版的BioWorldToday）。

　　"萬事都有先例，"Laus說道，"而對于基于細(xì)胞的活性免疫療法而言，真正的先例還未出現(xiàn)…Provenge雖然獲批，但是商業(yè)運(yùn)作并不成功。"

　　臨床成功

　　到目前為止已在癌癥免疫治療領(lǐng)域連續(xù)取得臨床成功的抗體藥物"與癌癥疫苗有著不同的發(fā)展歷史"Laus講道?？贵w藥物的發(fā)展并非一帆風(fēng)順，從最初的激情退卻后進(jìn)入了"黑暗期"，在這一時(shí)期抗體治療甚至被認(rèn)為是"無效的"。之后，隨著Rituxan(rituximab，由BiogenIdecInc.和RocheAG開發(fā))的成功上市，人們對生物藥物的熱衷使這些抗體藥物成為癌癥治療領(lǐng)域的主力軍。

　　Laus繼續(xù)說道，這一技術(shù)目前被投資界認(rèn)為是最有希望為細(xì)胞癌癥免疫治療開發(fā)出一個(gè)先例的技術(shù)，而這一先例就是CART細(xì)胞，其在早期臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了非常顯著的癌癥緩解（見2013年4月14日出版的BioWorldToday）。

　　Laus認(rèn)為這些免疫治療將患者從死亡邊緣拯救回來的功效足以讓研究者們有信心在不可避免的研發(fā)低潮中繼續(xù)艱難前行，也能讓投資者們在面對眾多挑戰(zhàn)時(shí)仍然保持對細(xì)胞療法的投資熱情，"只要數(shù)據(jù)足夠充分，治療模式并不重要"。

　　到目前為止，取得臨床成功的癌癥免疫療法為屬于抗體藥物的檢查點(diǎn)抑制劑。Opdivo(nivolumab，百時(shí)美施貴寶)、Keytruda(pembrolizumab，默克)和Yervoy(ipilimumab，百時(shí)美施貴寶)可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對T細(xì)胞檢查點(diǎn)的抑制，而這些檢查點(diǎn)是為了防止免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)。Opdivo和Keytruda靶向PD-1/PD-L1相互作用，而Yervoy阻斷另一個(gè)檢查點(diǎn)分子CTLA4。

　　自然雜志在線發(fā)表的另外一篇文章表明，在晚期黑色素瘤的治療中，這兩個(gè)檢查點(diǎn)的抑制劑相互之間具有協(xié)同作用，與放射療法也具有協(xié)同作用。該項(xiàng)研究提出將不同的免疫療法組合或者與靶向療法組合將會(huì)提高緩解率。

　　Curis公司總裁兼CEOAliFattaey指出，除了PD-1/PD-L1之外還有很多的檢查點(diǎn)抑制劑，他認(rèn)為最終將會(huì)通過系列檢測來研究腫瘤如何逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，這與目前通過基因檢測研究突變圖譜非常相似。

　　Fattaey向BioWorldInsight介紹到，"腫瘤的一大特征是可以抑制T細(xì)胞，與癌癥的其他特征非常相似，它們可以通過多種途徑達(dá)到這一目的…我不認(rèn)為PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑適合所有的癌癥。"

　　Curis公司于AurigeneDiscoveryTechnologiesLtd.合作開發(fā)小分子檢查點(diǎn)抑制劑。如果檢查點(diǎn)抑制組合療法能夠成為一種治療策略，小分子抑制劑可以讓我們更好地把握治療時(shí)機(jī)。此外，單用抗體藥物進(jìn)行治療需要較高的費(fèi)用，而小分子藥物與抗體藥物組合可降低治療費(fèi)用。

　　盡管PD-1抑制劑已經(jīng)是最為成熟的免疫治療藥物，研發(fā)公司仍然在進(jìn)行其他檢查點(diǎn)抑制劑的開發(fā)。Fattaey說道，"免疫治療藥物的種類將會(huì)進(jìn)一步增多，在腫瘤微環(huán)境中，除了T細(xì)胞還有許多其他類型的細(xì)胞，例如樹突狀細(xì)胞"。