糖尿病是慢性腎臟病（CKD）最重要的危險因素，糖尿病患者發(fā)生CKD的風險增加2.6倍。與腎功能正常的糖尿病患者相比，糖尿病合并CKD患者的死亡率及心血管相關(guān)死亡風險均大大升高，且低血糖風險增加。腎功能減退使糖尿病患者的管理面臨嚴峻挑戰(zhàn)，許多降糖藥物如二甲雙胍和磺脲類藥物在CKD患者中的應(yīng)用受限。如何為糖尿病合并腎功能不全的患者選擇適當?shù)慕堤撬幬锸桥R床實踐中常常需要考慮的問題。

　　血糖與腎功能不全的相互影響

　　高血糖通過多種機制使腎臟發(fā)生一系列病理生理改變，包括糖基化終末產(chǎn)物增加、山梨醇產(chǎn)生增加、氧化應(yīng)激增強、蛋白激酶C和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等多種細胞因子和生長因子活性增強等，從而導(dǎo)致腎小球細胞外基質(zhì)增加、細胞損傷及蛋白尿增加等；另外，長期高血糖還刺激足細胞肥大導(dǎo)致足細胞丟失，使腎小球濾過屏障受損；高血糖還影響腎臟的血流動力學(xué)，使腎小球處于高濾過狀態(tài)，導(dǎo)致腎小球內(nèi)的高灌注和球內(nèi)高壓，從而使腎小球增生肥大，基底膜增厚，毛細血管通透性增加，蛋白尿形成，最終導(dǎo)致腎功能不全的發(fā)生發(fā)展。

　　腎功能不全的存在也顯著影響血糖的調(diào)控。健康人在低血糖期間，肝臟經(jīng)胰高血糖素、腎臟經(jīng)兒茶酚胺介導(dǎo)，通過糖異生途徑增加葡萄糖釋放。而中度至重度腎功能不全患者的腎質(zhì)量減少，腎臟葡萄糖釋放能力降低；腎功能不全個體可能存在營養(yǎng)不良和（或）肌肉萎縮、肝臟糖原儲備降低，可用的糖異生基質(zhì)減少使肝臟對血糖的調(diào)控能力降低。另外，酸中毒也會限制肝臟經(jīng)由肝腎相互作用維持正常血糖的代償能力。對于糖尿病患者，腎功能不全的存在還顯著影響大多數(shù)降糖藥物的藥代動力學(xué)，使低血糖和藥物相互作用風險增加。因此，對于糖尿病合并腎功能不全患者，在選擇降糖藥物時需綜合考慮患者的血糖情況、腎功能情況，以及藥物因素如體內(nèi)代謝過程、是否通過腎臟排泄、代謝產(chǎn)物是否有降糖活性等進行合理選擇。

　　腎功能不全時的降糖治療

　　目前多數(shù)國內(nèi)外指南根據(jù)腎小球濾過率（GFR）或估算的腎小球濾過率（eGFR）對CKD患者的腎功能進行分期：eGFR≥90ml/（min·1.73m2）為CKD1期，腎功能正常；60ml/（min·1.73m2）<GFR≤90ml/（min·1.73m2）為CKD2期，輕度腎功能不全；30ml/（min·1.73m2）<eGFR≤60ml/（min·1.73m2）為CKD3期，中度腎功能不全；15ml/（min·1.73m2）<eGFR≤30ml/（min·1.73m2）為CKD4期，重度腎功能不全；eGFR<15ml/（min·1.73m2）為CKD5期，腎功能衰竭。

　　T2DM合并輕度腎功能不全的降糖治療

　　對于輕度腎功能不全患者，絕大多數(shù)口服降糖藥物及胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑無需調(diào)整劑量或服用頻率。

　　磺脲類藥物中格列本脲通過膽汁和尿液各排泄50%，腎功能不全時，盡管肝膽排泄可能部分代償腎臟排泄的減少，但代謝產(chǎn)物依然可能累積。瑞士內(nèi)分泌和糖尿病學(xué)會建議，即使是輕度腎功能不全患者也應(yīng)慎用格列本脲，格列美脲劑量需從常規(guī)劑量減低至1mg/d。

　　T2DM合并中度腎功能不全的降糖治療

　　經(jīng)腎臟代謝或活性代謝產(chǎn)物需經(jīng)腎臟排泄的口服降糖藥物，中度腎功能不全可能改變其藥代動力學(xué)，并使嚴重且持續(xù)超過24小時的低血糖發(fā)作風險顯著增加。因此對中度腎功能不全的患者，部分口服降糖藥物需禁用，而多數(shù)口服降糖藥物需慎用或調(diào)整劑量。

　　二甲雙胍以原型經(jīng)腎臟排泄，多數(shù)指南建議，45ml/（min·1.73m2）≤eGFR<60ml/（min·1.73m2）的患者，二甲雙胍應(yīng)減量至≤1.5g/d，eGFR<45ml/（min·1.73m2）時應(yīng)停用。

　　多項國際指南和中國專家共識認為，中度腎功能不全患者應(yīng)禁用格列本脲。30ml/（min·1.73m2）≤eGFR<50ml/（min·1.73m2）時，格列美脲應(yīng)減量至1mg/d或禁用。中國共識推薦中度腎功能不全患者應(yīng)減量應(yīng)用格列吡嗪，也有多項指南、綜述提示，中度腎功能不全患者格列吡嗪無需調(diào)整劑量；而格列齊特在中度腎功能不全患者中的應(yīng)用存在較大分歧，從無需劑量調(diào)整、減量或慎用甚至到eGFR<40ml/（min·1.73m2）時應(yīng)禁用。格列喹酮僅5%經(jīng)腎臟排泄，受腎功能影響較小，中度腎功能不全患者應(yīng)用無需調(diào)整劑量。

　　格列奈類藥物那格列奈及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄，其代謝產(chǎn)物具有降糖活性，隨著腎功能降低，那格列奈的活性代謝產(chǎn)物水平增加。對中度腎功能不全患者，eGFR<45ml/（min·1.73m2）時應(yīng)減量。瑞格列奈的代謝產(chǎn)物無降糖活性，且其代謝產(chǎn)物僅8%經(jīng)腎臟代謝。瑞格列奈Ⅰ期臨床試驗表明，連續(xù)服用瑞格列奈７天后，與腎功能正常的患者相比，不同程度腎功能不全患者的血藥濃度無顯著差異，提示瑞格列奈在腎功能不全患者體內(nèi)無蓄積。瑞格列奈治療期低血糖發(fā)生率與腎功能不全程度無關(guān)，即使在腎功能不全患者中，也不易在體內(nèi)蓄積發(fā)生低血糖。因此，腎功能不全患者應(yīng)用瑞格列奈無需調(diào)整劑量。

　　吡格列酮僅經(jīng)肝臟代謝，但該類藥物可出現(xiàn)液體潴留、貧血和骨質(zhì)疏松癥等副作用，而在糖尿病合并腎功能不全的患者中，這些不良反應(yīng)會使原有的水腫、貧血和骨病問題加重或復(fù)雜化。因此，中度腎功能不全患者中吡格列酮應(yīng)減量（通常為15mg/d）慎用。

　　阿卡波糖口服后僅很少部分被吸收，雖然隨著腎功能的降低，阿卡波糖及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度顯著增加，但對中度腎功能不全患者，多認為無需調(diào)整劑量。

　　DPP-4抑制劑多數(shù)經(jīng)肝臟代謝、腸道排泄，具有較好的腎臟耐受性。由于上市較晚，腎功能不全的患者臨床用藥經(jīng)驗缺乏。

　　T2DM合并重度腎功能不全的降糖治療

　　重度腎功能不全患者能夠選擇的降糖藥物范圍明顯縮窄，多數(shù)非胰島素類降糖藥應(yīng)禁用；瑞格列奈、利格列汀、格列喹酮、吡格列酮無需調(diào)整劑量，但格列喹酮、吡格列酮用藥經(jīng)驗有限，需謹慎用藥；西格列汀需減量至25mg每日一次，那格列奈應(yīng)減量至每餐60mg。

　　T2DM合并腎衰竭的降糖治療

　　對于腎功能衰竭患者，大部分口服降糖藥物均禁用。加拿大糖尿病學(xué)會的T2DM藥物管理指南建議，瑞格列奈可應(yīng)用，且無需調(diào)整劑量，如為起始用藥，應(yīng)從0.5mg劑量起始。

　　特殊患者群體調(diào)整降糖治療方案和劑量時的注意事項

　　老年T2DM合并腎功能不全患者治療時應(yīng)注意的問題

　　老年T2DM合并腎功能不全患者通常有多種合并癥，尤其是心血管疾病以及認知功能障礙，因此應(yīng)加強對多種危險因素的管理。該類患者應(yīng)該避免不必要的藥物處方，必要時調(diào)整劑量；尤其應(yīng)注意避免低血糖的發(fā)生，適當調(diào)整降糖目標，視患者的具體情況而選用降糖藥；應(yīng)從小劑量開始逐漸增加劑量，并注意觀察患者的反應(yīng)和可能的不良反應(yīng)；急性腎損傷或CKD基礎(chǔ)上急性腎損傷發(fā)作期間，因急性低血糖風險更高，必須考慮調(diào)整降糖藥物劑量。

　　兒童及青少年T2DM合并腎功能不全患者治療時應(yīng)注意的問題

　　目前尚缺乏在T2DM合并腎功能不全的兒童和青少年患者中治療高血糖、高血壓和血脂異常的相關(guān)數(shù)據(jù)，但可以明確的是，飲食控制和減輕體重是管理的關(guān)鍵部分。高血糖的起始干預(yù)應(yīng)從改變生活方式開始，若生活方式干預(yù)不能控制血糖，應(yīng)考慮降糖藥物治療。二甲雙胍是目前唯一得到批準用于T2DM兒童的口服降糖藥物，其使用注意事項與成人相同。其他口服降糖藥物在兒科T2DM患者中有一些應(yīng)用數(shù)據(jù)，但尚待正式的臨床試驗證實其安全性和有效性。

　　總結(jié)

　　與糖尿病或腎功能不全相比，糖尿病合并腎功能不全患者的死亡率及心血管相關(guān)死亡率均顯著升高，且低血糖風險增加，因此其血糖管理更具挑戰(zhàn)性，也更應(yīng)該引起重視。對糖尿病合并腎功能不全的患者，在選擇降糖藥物時需綜合考慮患者的血糖情況、腎功能不全的程度以及降糖藥物的藥代動力學(xué)特征等進行合理選擇，并適當進行劑量調(diào)整，以確保在有效控制血糖的同時最大程度地降低低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生風險。