編者按：

　　胰島素原/胰島素比值是評估β細(xì)胞功能受損程度的一項(xiàng)簡單實(shí)用指標(biāo)，其升高對預(yù)測糖尿病發(fā)病風(fēng)險具有重要價值。第六屆海西糖尿病論壇上，北京大學(xué)第三醫(yī)院洪天配教授從評估β細(xì)胞功能及糖尿病發(fā)病風(fēng)險、研究糖尿病病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制、評估糖尿病治療學(xué)三大方面入手，解析了胰島素原/胰島素比值在糖尿病基礎(chǔ)及臨床研究中的意義。

　　評價胰島β細(xì)胞功能的方法有胰島素分泌脈沖分析、高糖鉗夾試驗(yàn)、靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（IVGTT）、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）、標(biāo)準(zhǔn)餐刺激試驗(yàn)、聯(lián)合刺激試驗(yàn)（胰升糖素＋葡萄糖＋精氨酸）、穩(wěn)態(tài)模型評估方法（HOMA-β）和胰島素原/胰島素比值。

　　胰島素的生物合成，首先翻譯為單鏈結(jié)構(gòu)的前胰島素原，繼之在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中被信號肽酶所裂解、去除信號肽后轉(zhuǎn)變?yōu)閱捂溄Y(jié)構(gòu)的胰島素原，最后在高爾基體中胰島素原經(jīng)過剪切后轉(zhuǎn)化為雙鏈結(jié)構(gòu)的胰島素，并釋放出C肽，胰島素原剪切過程主要依賴于兩種激素原轉(zhuǎn)化酶（PC）——PC1/3和PC2。

　　評估β細(xì)胞功能及預(yù)測糖尿病發(fā)病風(fēng)險

　　健康成人中，僅在餐后有一小部分胰島素原釋放入血。在β細(xì)胞功能失調(diào)早期，僅胰島素分泌時相異常，胰島素分泌量正常，此時機(jī)體胰島素原的分泌與健康人類似。隨著疾病進(jìn)展，機(jī)體對胰島素的需求增多，但胰島能通過增加β細(xì)胞總量、提高β細(xì)胞分泌能力來代償，保證足量的胰島素分泌，該階段血漿胰島素原水平仍能維持正常。當(dāng)疾病進(jìn)一步惡化，機(jī)體對胰島素的需求急劇增多，此時為滿足需求，機(jī)體強(qiáng)迫沒有完全合成的胰島素釋放入血，導(dǎo)致胰島素原水平升高。最終，β細(xì)胞功能衰竭，機(jī)體失去合成胰島素的能力，此時無論胰島素還是胰島素原的水平均顯著降低（圖1）。

　　研究發(fā)現(xiàn)，血漿胰島素原濃度隨糖耐量惡化程度而升高，在2型糖尿病（T2DM）組最高，糖耐量減低組次之，血糖正常組最低。RoderME等發(fā)現(xiàn)空腹胰島素原/胰島素的比值與胰島β細(xì)胞的最大釋放能力成反比。HaffnerSM等的研究亦證實(shí)，空腹胰島素原水平及胰島素原/胰島素的比值升高早于T2DM發(fā)生，并且二者能夠預(yù)測T2DM的發(fā)生。IRAS隊(duì)列研究提示，胰島素原可預(yù)測5年后T2DM發(fā)病風(fēng)險，PI/C肽較PI/I預(yù)測T2DM風(fēng)險的價值更大。ZelleDM等的腎移植后新發(fā)糖尿病研究顯示，胰島素原可預(yù)測糖耐量正常個體的移植后糖尿病風(fēng)險。

　　研究糖尿病病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制

　　與胰島素抵抗相比，胰島β細(xì)胞功能障礙與易感基因變異的關(guān)系更為密切（圖2）。易感基因變異不僅與糖尿病風(fēng)險增加有關(guān)，還與胰島素原/胰島素比值升高相關(guān)。在T2DM遺傳學(xué)研究中，胰島素原/胰島素比值是定義β細(xì)胞功能障礙表型的一個重要指標(biāo)。日本人群的GWAS研究顯示，定位于染色體11p13-p12上的PAX6基因可能是東亞人群發(fā)生T2DM的易感基因。洪教授團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，PAX6雜合突變患者存在負(fù)荷后高血糖，此類患者PI/TI比值升高早于血糖增高。動物研究顯示，Pax6m/+小鼠中PI/TI比值升高也早于血糖增高。究其機(jī)制，PAX6可直接上調(diào)PC1/3表達(dá)，從而增強(qiáng)胰島素原剪切，進(jìn)而調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。因此，胰島素原/胰島素比值升高在PAX6基因突變個體中是一個特異性的表型特征，其出現(xiàn)早于高血糖的發(fā)生。

　　美國DPP研究表明，TCF7L2rs7903146TT基因型增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險。臺灣大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，rs7903146T等位基因增加華人糖代謝異常發(fā)生風(fēng)險。StolermanES等的研究顯示，TCF7L2基因變異與胰島素原/胰島素比值升高相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因敲減或過表達(dá)不影響PC1/3和PC2水平；TCF7L2基因敲減使葡萄糖刺激的胰島素分泌喪失?？梢?，TCF7L2rs7903146T等位基因不僅與T2DM發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)，還與胰島素原/胰島素比值升高相關(guān)。但是，該比值增高只是β細(xì)胞功能障礙的標(biāo)志，而不是一種特異性病理生理改變。

　　評估糖尿病治療學(xué)作用

　　很多降糖藥可降低T2DM患者的胰島素原/胰島素比值（圖3），但其機(jī)制在多數(shù)情況下尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，與二甲雙胍及TZD等傳統(tǒng)降糖藥相似，GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑均可降低T2DM患者的胰島素原/胰島素比值，但該效應(yīng)究竟是特異性（藥物對胰島素原剪切的直接作用）還是繼發(fā)性作用（繼發(fā)于其降低血糖、減輕β細(xì)胞負(fù)荷過度的作用）尚不清楚。

　　洪教授團(tuán)隊(duì)的研究顯示，在T2DM小鼠和離體培養(yǎng)的小鼠胰島β細(xì)胞中，GLP-1受體激動劑利拉魯肽可改善胰島素原剪切，上調(diào)胰島β細(xì)胞PC1/3的表達(dá)（圖4），從而降低胰島素原/胰島素比值，且其作用依賴于GLP-1受體及其下游的cAMP以及PKA信號通路而非Epac2。這無疑為以GLP-1為靶標(biāo)的藥物在T2DM治療中可直接改善胰島β細(xì)胞功能提供了新證據(jù)。

　　總結(jié)

　　胰島素原/胰島素比值是評估β細(xì)胞功能受損程度的一項(xiàng)簡單實(shí)用指標(biāo)，該比值升高對于預(yù)測糖尿病發(fā)病風(fēng)險具有重要價值。易感基因變異不僅與糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)，而且與胰島素原/胰島素比值升高相關(guān)，該比值升高在PAX6突變個體中是一個特異性表型，而在TCF7L2變異個體中似乎不具有特異性。許多降糖藥物可降低T2DM患者的胰島素原/胰島素比值，其機(jī)制在多數(shù)情況下尚不清楚，GLP-1受體激動劑通過直接上調(diào)胰島素原剪切而降低該比值。